| 研究課題/領域番号 |
15H03006
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
木村 敦臣 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (70303972)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 超偏極キセノン / MRI / 肺機能診断 / 前臨床評価 / 難治性肺疾患 / 新薬探索 |
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| 研究実績の概要 |
平成27年度において。現有の連続フロー型超偏極希ガスMRIシステムで得られる偏極率20%のキセノンNMR信号を5倍増強する事に成功し、完全偏極キセノン製造装置開発の根幹部分を終了した。この感度増強は、連続フロー式製造条件下で確認されたものであり、直ちに超偏極キセノンを用いたMRI肺機能診断システムに導入することが可能であった。そこで、このシステムを利用してマウス肺のMRI撮像を行ったところ、画像においても5倍の感度増強を観測でき、インビボでも準完全偏極状態が保たれていることを確認した。
一方、装置開発と並行して慢性閉塞性肺疾患（COPD)モデルマウス作成手技の確立を進めた。これまで、タバコ煙薬液（Cgarette Smoke Solution：CSS）とリポ多糖（LPS)の投与により初期炎症を誘発していたが、神経毒性に由来すると思われる生存率低下が認められたため、タバコ煙（CS)暴露によるCOPDモデルマウス作成を試みた。その結果、10週間の暴露期間で肺気腫による肺胞破壊を伴うCOPDモデルマウス作成に成功し、このモデルを使用してピルビン酸エチル（EP)の薬効を評価できた。本COPDモデルは肺気腫発症に先立って暴露開始後6週間で著明な肺機能低下が観測され、この時点からEP投与を開始すると肺機能低下の進行を止めると同時に肺胞破壊を完全に抑制し、COPDに対する有効な治療薬候補であることを実証できた。しかし、肺気腫誘導後にEP投与を開始したところ、その治療効果は十分ではあるものの完全でなく、さらなる治療法の検討が必要であると思われた。
平成27年度において当初計画を上回る進捗があったため、完全偏極キセノンのMRI肺機能診断による前臨床評価を肺線維症についても遂行した。EPは線維化を可逆的に抑制できることを確認し、その抗炎症作用機序に基づく広範な治療効果を有することを実証した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
平成27年度において、当初計画通り連続フロー型完全偏極キセノン製造装置の開発に成功し、滞りなくMRI肺機能診断法を用いた前臨床評価系に導入する事ができた。同時に慢性閉塞性肺疾患（COPD)モデルマウス作成手技を確立し、同一個体における病態進行を長期間・繰り返して観測することを可能とした。この成果に依って前臨床評価を遂行する事でピルビン酸エチル（EP)の薬効を詳細に観測する事にも成功した。
上述の成果は期待を上回る進捗により得られたため、COPDモデルマウスの病期に応じたEPの治療効果を確認する事が可能であった。その結果、ステージⅡに相当する時期からEP投与を開始する事で完全な肺機能回復を観測するとともに、その後の肺気腫への進行を抑制することを明らかとできた。また、重症に相当する肺気腫に対しても完全ではないものの薬効を有する事を見出した。併せて、肺線維症に対しても線維化による肺胞構造変化を可逆的に抑制することを見出し、EPのもつ広範な治療効果を実証できた。これらの成果は、難治性肺疾患の革新的治療戦略の確立に向けた礎になると期待できる。
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| 今後の研究の推進方策 |
平成27年度において完全偏極キセノン製造装置開発の根幹部分を終了したが、ここで重要な技術要素は高出力・狭帯域レーザーの導入であった。このため本研究課題では、出力230W、ビーム幅0.2nmの半導体レーザーを開発し、完全偏極キセノンを製造することに成功した。しかし、光ポンピング法にて超偏極キセノンを製造する際に利用するガラスに、酸化Rb（触媒）による劣化が生じて長期間の使用に耐えないことが新たな問題として判明した。これは、レーザー光を熱源とすると思われたため、平成28年度は、レーザー出力を落としつつ完全偏極を達成するための条件を最適化して問題解決を図る。
一方、完全偏極キセノンのMRI肺機能診断法を利用した前臨床評価では、慢性閉塞性肺疾患（COPD)が惹起する重篤な肺機能低下に対してピルビン酸エチル（EP)の治療効果を確認することができた。しかし、肺気腫による肺胞破壊の可逆的な治療効果は完全ではなかったため、組織再生療法を加える必要があると思われた。そこで、平成28年度では、肺気腫モデルマウスを用いて肺胞破壊が誘発された後の肺機能変化を観測しながら、幾つかの組織再生治療を試みる事で有効な治療法を探索する。
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