エネルギー代謝制御を担う核内情報処理機構の解明と生活習慣病治療への応用

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H03092
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 矢作 直也 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (60420246)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 転写複合体

研究実績の概要

個体のエネルギー代謝制御はゲノムの塩基配列を参照しながら高精度に行われている。以前から我々は、生体が絶食や摂食に対してどのように応答するのか？という視点から、糖代謝や脂質代謝を統合的に理解しようと努めてきた。例えばインスリンシグナル伝達の重要な分子であるIRS-2の発現制御に際し、絶食応答性の転写因子FoxOファミリーと摂食応答性の転写因子SREBP-1が拮抗的に作用すること(Ide, Shimano, Yahagi, et al. Nature Cell Biol.　2004)などを報告してきた。また、ごく最近、肝臓に「グリコーゲンシグナル」という新たな代謝物シグナルが存在し、神経系を介して絶食時の脂肪分解の調節に重要な役割を果たしていることを解明した(Izumida, Yahagi, et al. Nature Commun. 2013)。本研究では、この数年に渡り独自に開発を進めてきたin vivo Ad-luc解析法とTFEL scan法により、多様なエネルギー代謝制御シグナルの核内への情報伝達を時間的・空間的に分解し、エネルギー代謝制御を担う未知の核内情報処理機構の探索を行った。特にSREBP-1の上流の制御因子として我々が最近同定した、糖代謝と脂質代謝を繋ぐ重要な転写因子KLF15 (Takeuchi, Yahagi, et al. Cell Rep. 2016)の上流経路については重点的な解析を進めた。in vivo Ad-luc解析法による機能性cis因子の探索とTFEL scan法による転写複合体解明を進めた結果、将来的には生活習慣病・肥満関連疾患の治療戦略開発に繋げることのできるようなエネルギー代謝制御の核内情報処理機構の一端が明らかとなった。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A candidate functional SNP rs7074440 in TCF7L2 alters gene expression through C-FOS in hepatocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: Piao X, Yahagi N, Takeuchi Y, Aita Y, Murayama Y, Sawada Y, Shikama A, Masuda Y, Nishi-Tatsumi M, Kubota M, Izumida Y, Sekiya M, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Sugano Y, Iwasaki H, Kobayashi K, Yatoh S, Suzuki H, Yagyu H, Kawakami Y, Shimano H
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 592 ページ: 422～433
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12975
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibition on weight loss is partly mediated by liver-brain-adipose neurocircuitry (2017)
  • 著者名/発表者名: Sawada Y, Izumida Y, Takeuchi Y, Aita Y, Wada N, Li E, Murayama Y, Piao X, Shikama A, Masuda Y, Nishi-Tatsumi M, Kubota M, Sekiya M, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Sugano Y, Iwasaki H, Kobayashi K, Yatoh S, Suzuki H, Yagyu H, Kawakami Y, Kadowaki T, Shimano H, Yahagi N
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 493 ページ: 40～45
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.09.081
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Hormone-sensitive Lipase in Leptin-Promoted Fat Loss and Glucose Lowering (2017)
  • 著者名/発表者名: Takanashi M, Taira Y, Okazaki S, Takase S, Kimura T, Li CC, Xu PF, Noda A, Sakata I, Kumagai H, Ikeda Y, Iizuka Y, Yahagi N, Shimano H, Osuga JI, Ishibashi S, Kadowaki T, Okazaki H
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: 24 ページ: 1105～1116
  • DOI: 10.5551/jat.39552
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elovl6 Deficiency Improves Glycemic Control in Diabetic db/db Mice by Expanding β-Cell Mass and Increasing Insulin Secretory Capacity (2017)
  • 著者名/発表者名: Zhao H, Matsuzaka T, Nakano Y, Motomura K, Tang N, Yokoo T, Okajima Y, Han SI, Takeuchi Y, Aita Y, Iwasaki H, Yatoh S, Suzuki H, Sekiya M, Yahagi N, Nakagawa Y, Sone H, Yamada N, Shimano H
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 66 ページ: 1833～1846
  • DOI: 10.2337/db16-1277
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective peroxisome proliferator-activated receptor-α modulator K-877 efficiently activates the peroxisome proliferator-activated receptor-α pathway and improves lipid metabolism in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Takei K, Han SI, Murayama Y, Satoh A, Oikawa F, Ohno H, Osaki Y, Matsuzaka T, Sekiya M, Iwasaki H, Yatoh S, Yahagi N, Suzuki H, Yamada N, Nakagawa Y, Shimano H
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 8 ページ: 446～452
  • DOI: 10.1111/jdi.12621
  • 査読あり
• [学会発表] 「食の代謝・進化から迫る生命の戦略」：エネルギー欠乏への対応戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: 矢作直也
  • 学会等名: 日本農芸化学会2018年度大会
  • 招待講演
• [学会発表] 「栄養シグナルと生体応答」：「栄養シグナル」による遺伝子発現調節 (2017)
  • 著者名/発表者名: 矢作直也
  • 学会等名: 第39回日本臨床栄養学会総会・第38回日本臨床栄養協会総会
  • 招待講演
• [学会発表] KLF15は絶食時に中性脂肪合成から糖新生への速やかな切り替えを可能にする (2017)
  • 著者名/発表者名: 武内謙憲, 矢作直也, 會田雄一, 村山友樹, 朴賢英, 沢田義一, 志鎌明人, 升田紫,泉田欣彦, 関谷元博, 松坂賢, 中川嘉, 川上康, 島野仁
  • 学会等名: 第39回日本臨床栄養学会総会・第38回日本臨床栄養協会総会
• [学会発表] 中性脂肪合成を制御する転写複合体の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 矢作直也
  • 学会等名: 第49回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪酸分画を診療に生かす (2017)
  • 著者名/発表者名: 矢作直也
  • 学会等名: 第49回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] KLF15は絶食時において脂質代謝と糖代謝を抑制する重要な因子である (2017)
  • 著者名/発表者名: 武内謙憲, 矢作直也, 會田雄一, 村山友樹, 沢田義一, 朴賢英, 志鎌明人, 升田紫, 泉田欣彦, 関谷元博, 松坂賢, 中川嘉, 川上康, 山田信博, 島野仁
  • 学会等名: 第49回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] 糖質・脂質酸エネルギー基質動員に関する協調制御機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 和田亘弘, 泉田欣彦, 矢作直也, 升田紫, 李恩旭, 沢田義一, 武内謙憲, 島野仁, 門脇孝
  • 学会等名: 第71回日本栄養・食糧学会大会
• [学会発表] 多価不飽和脂肪酸（PUFA）によるSREBP-1特異的な抑制機序の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 升田紫, 矢作直也, 武内謙憲, 沢田義一, 朴賢英, 會田雄一, 戸谷直樹, 大屋友華里, 志鎌明人, 西真貴子, 泉田欣彦, 飯塚陽子, 位高啓史, 片岡一則, 島野仁, 門脇孝
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 2型糖尿病に関連したTCF7L2遺伝子の一塩基多型の機能分析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 朴賢英, 矢作直也, 武内謙憲, 會田雄一, 村山友樹, 沢田義一, 志鎌明人, 升田紫,泉田欣彦, 関谷元博, 松坂賢, 中川嘉, 川上康, 島野仁
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 脂肪酸エネルギー基質動員の優先性を制御する分子基盤の探求 新規エネルギーセンサーの探索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 泉田欣彦, 和田亘弘, 矢作直也, 武内謙憲, 李恩旭, 升田紫, 沢田義一, 戸谷直樹, 朴賢英, 會田雄一, 志鎌明人, 飯塚陽子, 島野仁, 門脇孝
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] KLF15は絶食時において脂質代謝と糖代謝を制御する重要な因子である (2017)
  • 著者名/発表者名: 武内謙憲, 矢作直也, 會田雄一, 村山友樹, 沢田義一, 朴賢英, 志鎌明人, 升田紫,泉田欣彦, 関谷元博, 松坂賢, 中川嘉, 川上康, 山田信博, 島野仁
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 選択的動脈内カルシウム注入試験にてインスリノーマが明らかとなった高度肥満合併多発性内分泌腫瘍症1型の1例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 志鎌明人, 松村えりか, 久芳素子, 菅野洋子, 岩崎仁, 関谷元博, 矢藤繁, 矢作直也, 鈴木浩明, 島野仁
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] Effect of sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibition on weight loss is partly mediated by liver-brain-adipose neurocircuitry. (2017)
  • 著者名/発表者名: 沢田義一, 泉田欣彦, 武内謙憲, 會田雄一, 和田亘弘, 李恩旭, 村山友樹, 朴賢英, 志鎌明人, 升田紫, 西真貴子, 久保田みどり, 関谷元博, 松坂賢, 中川嘉, 島野仁, 矢作直也
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会・第90回日本生化学会大会(ConBio2017)
• [備考] 筑波大学医学医療系 ニュートリゲノミクスリサーチグループ
  • URL: http://nyahagi.wixsite.com/ngrg