生活習慣病予防における脂肪酸組成制御の有用性の解明と健康科学への応用

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H03093
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 松坂 賢 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (70400679)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 生活習慣病 / 脂肪酸

研究実績の概要

本年度は、肝臓特異的Elovl6欠損マウス、膵ベータ細胞特異的Elovl6欠損マウス、マクロファージ特異的Elovl6欠損マウスの表現型解析および細胞・臓器特異的Elovl6過剰発現マウスの作製を行った。肝臓特異的Elovl6欠損マウスは、高ショ糖食の給餌や肥満モデルob/obマウスと交配すると、対照マウスに比べてインスリン感受性が亢進した。これら動物の肝臓の遺伝子発現解析により、高ショ糖食で発現が著明に増加し、かつ対照マウスに比べて肝臓特異的Elovl6欠損マウスで発現が低下する遺伝子Xを見出した。また、アデノウイルスを用いてこの遺伝子Xを肝臓で高発現させると、高ショ糖食による肝臓特異的Elovl6欠損マウスのインスリン感受性の亢進が抑制された。さらに、脂質メタボローム解析により、肝臓特異的Elovl6欠損マウスの肝臓で変化し、インスリン感受性と相関する脂質を見出した。膵ベータ細胞特異的Elovl6欠損マウスを作出し、その表現型を解析しているが、普通食および高脂肪食を給餌した条件では対照マウスと比較して大きな変化は認められていない。一方、2型糖尿病モデルdb/dbマウスと膵ベータ細胞特異的Elovl6欠損マウスを交配すると、膵ベータ細胞量の増加と糖尿病の改善が認められた。マクロファージ特異的Elovl6欠損マウスを作出し、その表現型を解析しているが、高脂肪食の給餌や肥満モデルob/obマウスと交配した条件では、対照マウスと比較して肥満、インスリン抵抗性、炎症に大きな変化は認められなかった。現在、解析対象とする臓器・細胞を広げ、また2型糖尿病モデルdb/dbマウスとの交配および表現型解析を進めている。細胞・臓器特異的Elovl6過剰発現マウスの作製は、当初予定していたLNL-Elovl6トランスジェニックマウスからROSA26遺伝子座へのノックインマウスにコンストラクトを変更して作製を進めている。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

肝臓および膵臓におけるElovl6の役割とそれに重要な脂質の候補を見出しているが、肥満やインスリン抵抗性におけるマクロファージElovl6の役割については現在不明であるため。

今後の研究の推進方策

今後は肝臓および膵臓におけるElovl6の役割とそれに重要な脂質を特定し、その機能をin vitroおよびin vivoでの解析により明らかにする。マクロファージ特異的Elovl6欠損マウスは、解析対象とする臓器・細胞を広げ、また2型糖尿病モデルdb/dbマウスとの交配および表現型解析を進める。

研究成果

• [雑誌論文] Absence of Elovl6 attenuates steatohepatitis but promotes gallstone formation in a lithogenic diet-fed Ldlr－/－ mouse model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kuba M, Matsuzaka T, Matsumori R, Saito R, Kaga N, Taka H, Ikehata K, Okada N, Kikuchi K, Ohno H, Han SI, Takeuchi Y, Kobayashi K, Iwasaki H, Yatoh S, Suzuki H, Sone H, Yahagi N, Arakawa Y, Fujimura T, Nakagawa Y, Yamada N, Shimano H.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 5:17604 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1038/srep17604.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Skeletal muscle-specific HMG-CoA reductase knockout mice exhibit rhabdomyolysis: A model for statin-induced myopathy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Osaki Y, Nakagawa Y, Miyahara S, Iwasaki H, Ishii A, Matsuzaka T, Kobayashi K, Yatoh S, Takahashi A, Yahagi N, Suzuki H, Sone H, Ohashi K, Ishibashi S, Yamada N, Shimano H.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications. 巻: 466 ページ: 536-40
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.09.065.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of human ELOVL5 enhancer regions controlled by SREBP. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shikama A, Shinozaki H, Takeuchi Y, Matsuzaka T, Aita Y, Murayama T, Sawada Y, Piao X, Toya N, Oya Y, Takarada A, Masuda Y, Nishi M, Kubota M, Izumida Y, Nakagawa Y, Iwasaki H, Kobayashi K, Yatoh S, Suzuki H, Yagyu H, Kawakami Y, Yamada N, Shimano H, Yahagi N.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications. 巻: 465 ページ: 857-63
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.09.065.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 1,8-cineole ameliorates steatosis of Pten liver specific KO mice via Akt inactivation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Soichiro Murata, Koichi Ogawa, Takashi Matsuzaka, Mitsuru Chiba, Ken Nakayama, Kenichi Iwasaki, Tomohiro Kurokawa, Naoki Sano, Tomohito Tanoi, Nobuhiro Ohkohchi.
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences. 巻: 16 ページ: 12051-63
  • DOI: 10.3390/ijms160612051.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 脂肪酸伸長酵素Elovl6による脂肪酸組成制御と生活習慣病 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松坂賢、島野仁
  • 学会等名: 第97回 日本栄養·食糧学会 関東支部大会シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学 農学部 弥生キャンパス（東京）
  • 年月日: 2016-03-12
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪酸伸長酵素Elovl6 の欠損はdb/dbマウスの2型糖尿病の発症・進展を抑制する (2015)
  • 著者名/発表者名: 趙会、松坂賢、中野雄太、唐寧、鈴木真璃衣、武内謙憲、岩崎仁、小林和人、矢藤繁、鈴木浩明、矢作直也、中川嘉、山田信博、島野仁
  • 学会等名: 第36回日本肥満学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知）
  • 年月日: 2015-10-03
• [学会発表] 脂肪酸伸長酵素Elovl6の骨・軟骨細胞における役割の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 菊地愛美、嶋田昌子、松坂賢、石井清朗、中川嘉、島野仁
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 海峡メッセ下関（山口）
  • 年月日: 2015-05-22
• [学会発表] Enhanced high sucrose diet preference in Elovl6 deficient mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Mariko Toh, Noriko Suzuki-kemuriyama, Yuki Fushimi, Eriko Yoshida, Hiroshi Ohno, Junko Kato, Takashi Matsuzaka, Nobuhiro Yamada, Kaoruko Iida, Hitoshi Shimano.
  • 学会等名: 12th Asian Congress of Nutrition (12th ACN)
  • 発表場所: Pacifico Yokohama, Japan.
  • 年月日: 2015-05-15
  • 国際学会
• [学会発表] Comparison of the effects of EPA and DHA on the development of NASH (2015)
  • 著者名/発表者名: Noriko Kemuriyama, Takashi Matsuzaka, Takeuchi Yoshinori, Nakagawa Yoshimi, Yahagi Naoya, Yamada Nobuhiro, Shimano Hitoshi.
  • 学会等名: 12th Asian Congress of Nutrition (12th ACN)
  • 発表場所: Pacifico Yokohama, Japan.
  • 年月日: 2015-05-15
  • 国際学会
• [備考] http://matsuzakalab-tsukuba.org/