生活習慣病予防における脂肪酸組成制御の有用性の解明と健康科学への応用

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H03093
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 松坂 賢 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (70400679)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: インスリン感受性 / 糖尿病 / 脂肪組織

研究実績の概要

肝臓特異的Elovl6欠損（LKO）マウスは、高ショ糖食の給餌や肥満モデルob/obマウスとの交配により、対照マウスに比べてインスリン感受性が亢進した。トランスクリプトーム解析により、高ショ糖食やob/obマウスの肝臓で発現が増加し、かつLKOマウスの肝臓で発現が低下する遺伝子Xを見出した。遺伝子Xの発現をLKOマウスの肝臓で回復させると、インスリン感受性の亢進がキャンセルされた。肝臓の脂質メタボローム解析から、Elovl6の発現およびインスリン感受性の変化と相関する脂質Yを見出した。脂質Yを培養肝細胞にふりかけるとインスリン感受性が変化し、この変化に関与するタンパクZを同定した。したがって、肝臓で脂肪酸de novo合成が活性化するような条件では、Elovl6と遺伝子X産物が協調して脂質Yの量を制御し、タンパクZを介してインスリン感受性を制御することと考えられる。膵ベータ細胞特異的Elovl6欠損（BKO）マウスを2型糖尿病モデルdb/dbマウスと交配すると、インスリン分泌量の増加にともなう糖尿病の改善傾向が認められた。この改善効果にこれまであまり着目されていなかったラ氏島の機能が関わっている可能性を示唆する結果が得られた。高脂肪食負荷やSTZ処置がBKOマウスにおよぼす影響を含めて今後検討を行う。マクロファージ特異的Elovl6欠損（MKO）マウスに高脂肪食負荷や遺伝性肥満モデルマウスとの交配を行うことで、慢性炎症におけるマクロファージのElovl6の役割を脂肪組織や肝臓に着目して検討したが、コントロールマウスと比較して慢性炎症に明確な違いは認められなかった。しかし、MKOマウスの皮下脂肪や内臓脂肪はコントロールマウスのそれとは異なる組織像を示し、またマクロファージのElovl6が白色脂肪組織におけるベージュ化に関与する可能性を示唆するデータが得られてきた。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A candidate functional SNP rs7074440 in TCF7L2 alters gene expression through C-FOS in hepatocytes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Piao X, Yahagi N, Takeuchi Y, Aita Y, Murayama Y, Sawada Y, Shikama A, Masuda Y, Nishi-Tatsumi M, Kubota M, Izumida Y, Sekiya M, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Sugano Y, Iwasaki H, Kobayashi K, Yatoh S, Suzuki H, Yagyu H, Kawakami Y, Shimano H.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 592(3) ページ: 422-433
  • DOI: 0.1002/1873-3468.12975.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel non-alcoholic steatohepatitis model with histopathological and insulin-resistant features. (2018)
  • 著者名/発表者名: Owada Y, Tamura T, Tanoi T, Ozawa Y, Shimizu Y, Hisakura K, Matsuzaka T, Shimano H, Nakano N, Sakashita S, Matsukawa T, Isoda H, Ohkohchi N.
  • 雑誌名: Pathol Int. 巻: 68(1) ページ: 12-22
  • DOI: 10.1111/pin.12612.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elovl6 Deficiency Improves Glycemic Control in Diabetic db/db Mice by Expanding β-Cell Mass and Increasing Insulin Secretory Capacity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Zhao H, Matsuzaka T, Nakano Y, Motomura K, Tang N, Yokoo T, Okajima Y, Han SI, Takeuchi Y, Aita Y, Iwasaki H, Yatoh S, Suzuki H, Sekiya M, Yahagi N, Nakagawa Y, Sone H, Yamada N, Shimano H.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 66(7) ページ: 1833-1846
  • DOI: 10.2337/db16-1277
  • 査読あり
• [雑誌論文] A distinct function of the retinoblastoma protein in the control of lipid composition identified by lipidomic profiling. (2017)
  • 著者名/発表者名: Muranaka H, Hayashi A, Minami K, Kitajima S, Kohno S, Nishimoto Y, Nagatani N, Suzuki M, Kulathunga LAN, Sasaki N, Okada N, Matsuzaka T, Shimano H, Tada H, Takahashi C.
  • 雑誌名: Oncogenesis 巻: 6(6) ページ: e350
  • DOI: 10.1038/oncsis.2017.51
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A key role of nuclear factor Y in the refeeding response of fatty acid synthase in adipocytes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishi-Tatsumi M, Yahagi N, Takeuchi Y, Toya N, Takarada A, Murayama Y, Aita Y, Sawada Y, Piao X, Oya Y, Shikama A, Masuda Y, Kubota M, Izumida Y, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Sekiya M, Iizuka Y, Kawakami Y, Kadowaki T, Yamada N, Shimano H.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 591(7) ページ: 965-978
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12620.
  • 査読あり
• [学会発表] 脂肪酸伸長酵素Elovl6による脂肪酸の質の制御と異所性脂肪 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松坂 賢、島野 仁
  • 学会等名: 第38回日本肥満学会
  • 招待講演
• [学会発表] 生活習慣病における脂肪酸組成制御の重要性と脂肪酸伸長酵素Elovl6の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松坂 賢、島野 仁
  • 学会等名: 日本内分泌学会 第35回内分泌代謝学サマーセミナー
  • 招待講演
• [備考] 筑波大学 内分泌代謝・糖尿病内科
  • URL: http://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/