研究実績の概要 |
天然物ならではの優れた生体制御機能を合成化学的に拡張するアプローチとして,申請者らが数年来手がけている“骨格多様化合成”を更に発展させる。本研究では,ジヒドロピリジン(DHP)に潜在する多彩な化学反応性を引き出しながら,天然物の構造を簡略化せずに骨格の異なる一連のアルカロイド群を系統的に構築する。化合物群生産ラインを創成する本アプローチの一般性と柔軟な拡張性を実証し,既存の化合物ライブラリーとは一線を画した高次構造分子群を現実的なコストで提供する。 1)多置換ジヒドロピリジン・テトラヒドロピリジンの系統的合成:アセトニトリル中で1,6/1,2-DHPにシリルトリフラートを作用させと,2/6位がシアノメチル化されることを見い出した。得られたシリルエノールエーテルのアリル化で四級炭素を構築し、シアノメチル基とアリル基を位置・立体選択的に導入したテトラヒドロピリジン群を作り分ける手法を開発した(Bioorg. Med. Chem.誌で公表)。更に,シアノメチル基を有する化合物群の中から、C 型肝炎ウイルス増殖阻害活性を発現する化合物を選別した(国立感染症研究所との共同研究)。 2)DHP二量化:多能性中間体とした1,6-DHPを活性化し、直接二量化を検討した。ブレンステッド酸で活性化するとハリシクラミン型の骨格が得られた。但し、DHPの不均化による収率低下が問題となった。最近、基質を改変して不均化を抑制するアプローチで、興味深い二量化反応が進行することを見出した。 3)環拡大/スピロ環化反応:亜鉛(II)によるアルキン活性化をトリガーとする分子内環化反応で、アルカロイド骨格の作り分けを検討した。プロトン性溶媒で本反応が加速される興味深い溶媒効果を見い出した。更に、基質の官能基や置換基を改変して分子内環化様式を制御し、縮環アルカロイド骨格の作りわけに成功した。
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