研究課題
不眠障害に見られる過覚醒の病態には、不眠恐怖や不安の背景にある大脳辺縁系の活動が、覚醒系に影響をおよぼしていることが想定される。そこで、脳辺縁系がどのような経路で覚醒制御にかかわるオレキシンニューロンやヒスタミンニューロンに影響を与えるのか明らかにするため、視床下部のオレキシン産生ニューロンと脳幹のヒスタミン作動性ニューロンの直接のシナプス入力を組み換えレイビースウィルスベクターを用いたトレーサーを用いて明らかにした。視索前野(POA)の外側に位置するGABAニューロンの多くがオレキシンニューロンに直接入力することが明らかになったため、cTRIO法により、視床下部外側野に投射するPOAのGABA作動性ニューロンの一次上流ニューロンも明らかにした。その結果、これらのニューロンは、側坐核やPOAの内側部や分界条床核（BST)などから多くの入力を受けていることが明らかになった。大脳辺縁系や側坐核は、BSTのGABAニューロンの抑制を介して覚醒系を駆動させていると考えられた。また、POAのGABAニューロンを特異的に薬理遺伝学的手法により刺激すると覚醒時間が延長し、光操作をノンレム睡眠時に行うと直ちに覚醒が誘導された。一方、オレキシンの出力系としてのモノアミン系が、扁桃体などの大脳辺縁系に影響をおよぼすことにより、情動記憶の修飾にかかわり、さらに不眠障害の病態に関与する可能性も検討した。当該年度では特に青斑核のノルアドレナリン神経（LC－NAニューロン）に着目し、情動行動における役割を検討した。LC-NAニューロンを抑制すると情動表出が減弱し、NC-NAニューロン、またはオレキシンニューロンを刺激することにより、本来すくみ行動が見られない文脈においてもすくみ行動がみられるなど、情動表出の変容が引き起こされることが明らかになった。
2: おおむね順調に進展している
ほぼ、実験計画通りに研究が進行しているが、得られた知見により実験計画の修正を行いながら研究を進めている。
cTRIO法にをもちいて、オレキシンニューロンやヒスタミンニューロンに入力する上流ニューロンのさらに上流のニューロンの入力系を網羅的に明らかにする。その中で覚醒制御に関わると考えらえる領域、たとえば、視床下部外側野に投射するPOAのGABA作動性ニューロンの一次上流ニューロンに着目する。それらの２次上流ニューロンに対して、薬理遺伝学並びに光操作を行い、動物の覚醒や行動に与える影響を明らかにしていく。こうした領域にDREADDを適用し、過覚醒を作り出すことによって不眠モデルを確立し、オレキシン受容体拮抗薬などの作用を明らかにすることにより、過覚醒の病態におけるオレキシンの関与を明らかにする。一方、オレキシンの出力系として青斑核のノルアドレナリン神経（LC－NAニューロン）や、背側縫核のセロトニン神経に着目してこれらが扁桃体などを介して情動や行動に与える影響を検討する。
すべて 2016 2015
すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 2件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (11件) (うち国際学会 3件、 招待講演 4件) 図書 (1件)
Clin Exp Nephrol.
巻: 20 ページ: 218-225
10.1007/s10157-015-1150-y.
Front Behav Neurosci.
巻: 9 ページ: 324
10.3389/fnbeh.2015.00324.
Endocrinology
巻: 157 ページ: 195-206
0.1210/en.2015-1488.
Biomed Rep.
巻: 3 ページ: 648-650
Mol Brain
巻: 8 ページ: 50
10.1186/s13041-015-0142-x.
Neuron
巻: 85 ページ: 1103-1116
10.1016/j.neuron.
