研究課題
本研究の目的は、立体異性体の混合物として存在するホスホロチオエートアンチセンスDNA分子群の中で、生体内で医薬として最も有効に働く分子を選択し、そのリン原子の絶対立体配置を決定する手法を確立し、得られた立体化学情報に基づき、個々のインターヌクレオチド結合に最適なリン原子の絶対立体配置を有する高活性なホスホロチオエートアンチセンスDNAを独自の核酸分子合成手法を用いて創製することである。2018年度は、立体制御ホスホロチオエート結合導入のための立体化学的に純粋な安定同位体標識/非標識チミジンオキサザホスホリジンモノマーを合成した。これらと、立体非制御ホスホロチオエート結合導入のための標準的なホスホロアミダイトモノマーを用い、前年度までに確立したオリゴマーの固相合成反応条件を適用し、アンチセンスDNA（13量体）の合成行った。合成した立体制御/非制御ホスホロチオエート結合を含むアンチセンスDNAの相補鎖RNAとの結合親和性、ヌクレアーゼ耐性など、種々の性質を調査した。それぞれの調査項目に対して、アンチセンス核酸として優れた性質を有するオリゴマーを単離し、質量分析を行うことにより安定同位体標識が導入されたヌクレオシドの3’-位に結合するホスホロチオエートジエステル結合の立体化学を同定することに成功した。このことにより、当初計画していた本研究のコンセプトが有効であることを証明することができた。今後、この手法をさらに改良することにより、多くの立体異性体の混合物として存在するホスホロチオエートアンチセンスDNAから、生体内で医薬として最も有効に働く分子を選択し、そのリン原子の絶対立体配置を決定する技術の確立につながることが期待できる。
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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