| 研究課題/領域番号 |
15H04254
|
|---|
| 研究機関 | 群馬大学 |
|---|
研究代表者 |
平井 宏和 群馬大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70291086)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
|
| キーワード | 脊髄小脳変性症 / 運動学習 / 小脳 / ポリグルタミン病 / ロータロッド / パッチクランプ |
|---|
| 研究実績の概要 |
日常の動作は普通に行うことができるが、スポーツの習得が劣っている人がいる。難病、脊髄小脳変性症（Spinocerebellar ataxia: SCA）の患者の動作も発症初期には、何ら健常人と変わりはないが、運動タスクを与えると明らかに習得に障害が見られる。本課題では、通常の運動には障害がほとんど見られないが、運動記憶の形成が顕著に障害されているSCAマウスを用いて、運動記憶が形成される細胞内・核内シグナルを解明することを目的としている。
これまでの研究でSCA1型（SCA1）モデルマウスの運動記憶（ロータロッド課題）障害は、GABAB受容体アゴニストであるバクロフェン投与後に運動を行うことで翌日から1週間改善すること、バクロフェンをSCA1マウスに投与すると野生型には及ばないが、mGluR1シグナルが増強することを明らかにしている。そこでバクロフェン投与が同じポリグルタミン病であるSCAの3型（SCA3）モデルマウスにも効果があるのかロータロッドで調べたところ、SCA1マウスと同様に1週間にわたってSCA1マウスの場合より著しく成績が向上することがわかった。
SCA3マウスの小脳スライスを用いたパッチクランプ解析では、シナプス可塑性が顕著に障害されている。Preliminaryではあるが、バクロフェン投与とロータロッドを組み合わせることでシナプス可塑性が回復するデータが得られている。
バクロフェン投与と運動を組み合わせると、どのような信号が小脳内で動いているのか調べるために、SCA3マウスにバクロフェンを投与、続いて運動（ロータロッド）を行わせ、その6時間後に小脳組織を採取しマイクロアレイ解析を行った。その結果、バクロフェン+運動で大きく変動する分子が複数得られた。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
得られたデータは予想した結果と異なってはいるが、実験計画自体はほぼ予定通りに進んでいる。
|
| 今後の研究の推進方策 |
(1) 「バクロフェン+運動」により活性化する分子、信号伝達経路の同定
SCA3マウスにバクロフェンを投与、続いて運動（ロータロッド）を行わせ、その6時間後に小脳組織を採取して行ったマイクロアレイの結果、バクロフェン+運動で大きく変動する分子が複数得られた。そこでバクロフェン+運動により、どのような信号経路が動いているのか様々な解析法を駆使して明らかにする。今回のマイクロアレイはバクロフェン+運動の6時間後に得られたサンプルを用いた結果である。そこでバクロフェン+運動の24時間後に定量PCRを行い、mGluRシグナル関連分子の変動が本当に起こらないのか確認する。
(2) バクロフェン+運動がもたらす効果の小脳スライスパッチを用いた解析
SCA3マウスの小脳スライスを用いたパッチクランプ解析では、シナプス可塑性が顕著に障害されていが、バクロフェン投与とロータロッドを組み合わせることでシナプス可塑性が回復するデータが得られている。このメカニズムの詳細を解析し、どのようなメカニズムでシナプス可塑性が回復するのか明らかにする。
(3) 「バクロフェン+運動」の反復がSCA3マウスの運動失調回復に与える影響の解析
バクロフェン+運動を1日だけではなく毎日行うことで相加(相乗)的に運動記憶の形成が促進するのか検証する。
|
