細胞外タウ除去機構の破綻に基づくアルツハイマー病の病態解明と新規抗糖化療法の開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04271
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 猪原 匡史 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 医長 (00372590)
• 研究分担者: 周 びん 公益財団法人先端医療振興財団, その他部局等, その他 (00598774) ; 飯田 秀博 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (30322720) ; 植田 初江 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 部長 (40522983)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 脳アミロイド血管症 / シロスタゾール / 抗糖化薬 / アミロイドβ / タウ

研究実績の概要

認知症の治療法開発において、これまでアミロイド仮説に則った治療法、すなわち、アミロイドβ（Aβ）の産生抑制やTauのリン酸化抑制を企図した治療法開発の試みはすべて失敗している。単剤での認知症抜本治療薬の開発が理想であるが、高齢認知症患者はAβやTauの異常のみならず、加齢や脳血管障害などの複合的な要因を伴っているため、単剤での治療は困難である可能性がある。従って抗がん剤や降圧薬と同様、多剤での認知症治療が現実的な目標である。米国ではゲノム情報に加え、ライフスタイル・環境要因の観点から患者をサブグループし、適切な医療を実現するPrecision Medicineが進められつつある。治療介入可能な新規危険因子の同定は、認知症治療に直結する確実性の高い研究戦略であると捉えられている。
そこで、神経変性と血管変性の両者の性質を備える脳アミロイド血管症（CAA）が認知症発症にどのような影響を与えるか、という課題についてモデル動物を用いて解析した。Tau過剰発現マウスと血管指向性Aβ過剰発現マウス（CAAモデル）を交配した結果、CAAは脳梗塞や脳出血の原因となるのみならず、Tau病理、神経細胞脱落を促進し、認知機能障害を増悪させることを明らかにした。また、CAAモデル動物に対するシロスタゾール投与はAβクリアランスを改善することを先行研究で明らかにしているが、新たに今回の実験で用いた抗糖化剤drug XがAβ凝集を抑制し、CAAを改善させ、空間認知能力を改善させることを明らかにした (特許申請中)。脳血流や脳血管予備能に対する効果はシロスタゾールとdrug Xで相補的であったことから、作用点の異なる2種類の薬剤による多剤併用療法の可能性が示唆された。

現在までの達成度

2: おおむね順調に進展している

理由

抗糖化薬drug Xが認知症モデル動物（Aβ過剰発現マウス）の認知機能を改善することが明らかとなったため。

今後の研究の推進方策

抗糖化薬Drug Xの認知症疾患への臨床応用を目指し、動物モデルを用いたメカニズム解明を進めていく。

研究成果

• [国際共同研究] Newcastle University/Edinburgh University/Southampton University(United Kingdom)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: Newcastle University/Edinburgh University/Southampton University
• [国際共同研究] Institute of Primate Research(Kenya)
  • 国名: ケニア
  • 外国機関名: Institute of Primate Research
• [国際共同研究] Louisville University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Louisville University
• [雑誌論文] Frontal White Matter Hyperintensities, Clasmatodendrosis and Gliovascular Abnormalities in Ageing and Post-stroke Dementia (2016)
  • 著者名/発表者名: 13.Chen A, Akinyemi RO, Hase Y, Firbank MJ, Ndung’u MN, Foster V, Craggs LJL, Washida K, Okamoto Y, Thomas AJ, Polvikosk TM, Allan JM, Oakley AE, O’Brien JT, Horsburgh K, Ihara M, Kalaria RN
  • 雑誌名: Brain 巻: 139 ページ: 242-258
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1093/brain/awv328
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Gradual cerebral hypoperfusion in spontaneously hypertensive rats induces slowly evolving white matter abnormalities and impairs working memory (2016)
  • 著者名/発表者名: Kitamura A, Saito S, Maki A, Ayaki T, Oishi N, Kalaria RN, Hattori Y, Yamamoto Y, Urushitani M, Horsburgh K, Fukuyama H, Takahashi R, Ihara M
  • 雑誌名: J Cereb Blood Flow Metab 巻: - ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1177/0271678X15606717
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hemisphere asymmetry of response to treatment in an Alzheimer’s disease mouse model (2016)
  • 著者名/発表者名: Manousopoulou A, Saito S, Yamamoto Y, Al-Daghri NM, Ihara M, Carare RO, Garbis SD
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis 巻: 21 ページ: 333-338
  • DOI: 10.3233/JAD-151078
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Interaction between cerebrovascular disease and Alzheimer pathology (2016)
  • 著者名/発表者名: Saito S, Ihara M
  • 雑誌名: Curr Opin Psychiatry 巻: 29 ページ: 168-173
  • DOI: 10.1097/YCO.0000000000000239
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stroke Injury, cognitive Impairment and vascular dementia (2016)
  • 著者名/発表者名: Kalaria RN, Akinyemi R, Ihara M
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 巻: - ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2016.01.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gradual Carotid Artery Stenosis in Mice Closely Replicates Hypoperfusive Vascular Dementia in Humans (2016)
  • 著者名/発表者名: 6.Hattori Y, Enmi J, Iguchi S, Saito S, Yamamoto Y, Tsuji M, Nagatsuka K, Kalaria RN, Iida H, Ihara M
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc 巻: 5 ページ: e002757
  • DOI: 10.1161/JAHA.115.002757
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Emerging evidence for pathogenesis of sporadic cerebral small vessel disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Ihara M, Yamamoto Y
  • 雑誌名: Stroke 巻: 47 ページ: 554-560
  • DOI: 10.1161/STROKEAHA.115.009627
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Influence of low-dose aspirin on cerebral amyloid angiopathy in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Hattori Y, Maki T, Saito S, Yamamoto Y, Nagatsuka K, Ihara M
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis 巻: - ページ: 印刷中
  • DOI: 10.3233/JAD-160013
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Immunolocalisation of PDGFRβ and pericytes in CADASIL (2015)
  • 著者名/発表者名: Craggs LJL, Fenwick R, Oakley AE, Ihara M, Kalaria RN
  • 雑誌名: Neuropath Appl Neurobiol 巻: 41 ページ: 557-570
  • DOI: 10.1111/nan.12188
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Mild cognitive impairment: at the crossroad of neurodegeneration and vascular dysfunction (2015)
  • 著者名/発表者名: Saito S, Yamamoto Y, Ihara M
  • 雑誌名: Curr Alzheimer Res 巻: 12 ページ: 507-512
  • DOI: 10.2174/1567205012666150530202508
  • 査読あり
• [雑誌論文] Translation of pre-clinical studies into successful clinical trials for Alzheimer’s disease: what are the roadblocks and how can they be overcome? (2015)
  • 著者名/発表者名: Banik A, Brown RE, Bamburg J, Lahiri DK, Khurana D, Friedland RP, Chen W, Ding Y, Mudher A, Padjen AL, Mukaetova-Ladinska E, Ihara M, Srivastava E, Srivastava MVP, Masters CL, Kalaria RN, Anand A
  • 雑誌名: J Alzheimer Dis 巻: 47 ページ: 815-843
  • DOI: 10.3233/JAD-150136
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Structure-Activity Relationship Study of Heterocyclic Phenylethenyl and Pyridinylethenyl Derivatives as Tau-Imaging Agents That Selectively Detect Neurofibrillary Tangles in Alzheimer's Disease Brains (2015)
  • 著者名/発表者名: 16.Matsumura K, Ono M, Kitada A, Watanabe H, Yoshimura M, Iikuni S, Kimura H, Okamoto Y, Ihara M, Saji H
  • 雑誌名: J Med Chem 巻: 58 ページ: 7241-7257
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b00440
  • 査読あり
• [雑誌論文] microRNA-33 Regulates ApoE Lipidation and Amyloid-β Metabolism in the Brain (2015)
  • 著者名/発表者名: 14.Kim J, Yoon H, Horie T, Burchett J, Restivo J, Rotllan N, Ramírez C, Verghese P, Ihara M, Hoe HS, Esau C, Fernández-Hernando C, Holtzman D, Cirrito J, Ono K, Kim J
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 35 ページ: 14717-14726
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2053-15.2015
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] ドラッグ・リポジショニングの手法を用いた軽度認知障害に対する創薬戦略 (2015)
  • 著者名/発表者名: 猪原匡史
  • 学会等名: 第38回分子生物学会年会・第88回生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] 血管病を標的とした認知症治療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 猪原匡史
  • 学会等名: 第5回認知症予防学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-09-27 – 2015-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] Animal Model of VCI (2015)
  • 著者名/発表者名: Masafumi Ihara
  • 学会等名: Vas-Cog International
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2015-09-16 – 2015-09-16
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Vascular Cognitive Impairment (2015)
  • 著者名/発表者名: 猪原匡史
  • 学会等名: 第20回認知神経科学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-08-09 – 2015-08-09
  • 招待講演
• [学会発表] Bone morphogenetic protein‐4 expression by pericytes correlates with white matter damage in dementing disorders (2015)
  • 著者名/発表者名: Masafumi Ihara
  • 学会等名: Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: Kobe
  • 年月日: 2015-07-28 – 2015-07-28
• [学会発表] Experimental evidence linking vascular factors to Alzheimer's disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Masafumi Ihara
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference (AAIC)
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 2015-07-18 – 2015-07-18
  • 国際学会
• [備考] 脳血管研究グループについて
  • URL: http://www.ncvc.go.jp/hospital/pro/info/neurovascular/
• [産業財産権] 放射性ハロゲン標識ピリド[1,2-a]ベンゾイミダゾール誘導体化合物 (2015)
  • 発明者名: 小野 正博、佐治 英郎、猪原匡史、松本博樹、関育也
  • 権利者名: 小野 正博、佐治 英郎、猪原匡史、松本博樹、関育也
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2015-161472
  • 出願年月日: 2015-08-19