AMPA型グルタミン酸受容体のシナプス捕捉機構の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04279
• 研究機関: 生理学研究所
• 研究代表者: 深田 優子 生理学研究所, 分子細胞生理研究領域, 准教授 (40416186)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: シナプス / AMPA受容体 / グルタミン酸受容体 / 脱パルミトイル化酵素 / PSD-95 / てんかん / パルミトイル化 / LGI1

研究実績の概要

脳内の速い興奮性シナプス伝達の大部分は、AMPA型グルタミン酸受容体(AMPA受容体)によって担われている。したがって、神経活動依存的なAMPA受容体のシナプス後膜(PSD)への動的移動は、脳の可塑的性質の根幹をなすと考えられる。PSD-95はAMPA受容体をPSDにアンカリング（捕捉）する主要な足場蛋白質であることから、PSDにおけるPSD-95の数や機能を時・空間的に制御する分子機構は、まさにシナプス可塑性の動作原理となりうると期待される。本研究では、申請者らが独自に発見してきたAMPA受容体制御分子群に着目して、PSDにおけるAMPA受容体の捕捉制御機構を明らかにすることを目的とした。これまでに、私共はPSD-95の主要な結合タンパク質として同定していた“てんかん関連リガンド・受容体、LGI1-ADAM22複合体”がPSD-95との直接結合を介して、AMPA受容体を正に制御することを見出してきた。しかし、LGI1-ADAM22リガンド・受容体の存在様式、結合様式は不明であった。平成29年度は、東京大学、深井周也博士との共同研究により、LGI1-ADAM22複合体のX線結晶構造解析を行った（Yamagata, Miyazaki et al., Nat Commun in press）。LGI1-ADAM22リガンド・受容体（ヘテロ2量体）は、別のLGI1-ADAM22ヘテロ2量体と結合しヘテロ4量体を形成することが明らかになった。ここで生じるLGI1-LGI1間の結合は、LGI1の異なるドメイン間でおこるユニークなものであった。さらに、ヒトてんかん家系で報告されているLGI1変異の中に、このLGI1-LGI1間結合を阻害する変異を見出し、この変異を導入した変異マウスがてんかん表現型を示すことを明らかにした。これらの知見は、LGI1-ADAM22リガンド・受容体が脳機能に必須な経シナプス連結装置を形成することを示唆しており、LGI1-ADAM22によるAMPA受容体制御機構を理解する上で極めて重要な結果である。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Institut Curie/University Paris 7(France)
  • 国名: フランス
  • 外国機関名: Institut Curie/University Paris 7
• [国際共同研究] DZNE(Germany)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: DZNE
• [国際共同研究] University of Helsinki(Finland)
  • 国名: フィンランド
  • 外国機関名: University of Helsinki
• [国際共同研究] UCSF(U.S.A.)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: UCSF
• [雑誌論文] Structural basis of epilepsy-related ligand-receptor complex LGI1-ADAM22 (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamagata A, Miyazaki Y, Yokoi N, Shigematsu H, Sato Y, Goto-Ito S, Maeda A, Goto T, Sanbo M, Hirabayashi M, Shirouzu M, Fukata Y, Fukata M, Fukai S
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neurobiology of autoimmune encephalitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukata M, Yokoi N, Fukata Y
  • 雑誌名: Curr Opin Neurobiol 巻: 48 ページ: 1～8
  • DOI: 10.1016/j.conb.2017.07.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] パルミトイル化修飾酵素を軸とした神経機能研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 平田 哲也，深田 優子，深田 正紀
  • 雑誌名: 生化学 巻: 90 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.14952/SEIKAGAKU.2018.90
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ivermectin activates GIRK channels in a PIP2 -dependent, Gβγ -independent manner and an amino acid residue at the slide helix governs the activation (2017)
  • 著者名/発表者名: Chen IS, Tateyama M, Fukata Y, Uesugi M, Kubo Y
  • 雑誌名: J Physiol 巻: 595 ページ: 5895-5912
  • DOI: 10.1113/JP274871
  • 査読あり
• [雑誌論文] In situ screening for postsynaptic cell adhesion molecules during synapse formation (2017)
  • 著者名/発表者名: Uemura T, Shiroshima T, Maeda A, Yasumura M, Shimada T, Fukata Y, Fukata M, Yoshida T
  • 雑誌名: J Biochem 巻: 162 ページ: 295～302
  • DOI: 10.1093/jb/mvx030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Coupling of a voltage-gated Ca2+ channel homolog with a plasma membrane H+-ATPase in yeast (2017)
  • 著者名/発表者名: Cho T, Ishii-Kato A, Fukata Y, Nakayama Y, Iida K, Fukata M, Iida H
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 22 ページ: 94～104
  • DOI: 10.1111/gtc.12458
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epilepsy and synaptic proteins (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukata Y、Fukata M
  • 雑誌名: Curr Opin Neurobiol 巻: 45 ページ: 1～8
  • DOI: 10.1016/j.conb.2017.02.001
  • 査読あり
• [学会発表] Assessment of palmitoylation status and cycles on PSD-95 in neurons and in vivo (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukata Y, Yokoi N, Kobayashi K, and Fukata M
  • 学会等名: 13th International congress of Polish Neuroscience Society
  • 国際学会
• [学会発表] Assessment of palmitoylation status and cycles on PSD-95 in neurons and in vivo (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukata Y, Yokoi N, Kobayashi K, and Fukata M
  • 学会等名: 5th Annual iGluR Retreat
  • 国際学会
• [備考] 自然科学研究機構 生理学研究所 生体膜研究部門ホームページ
  • URL: http://www.nips.ac.jp/fukata/