脱ユビキチン化酵素USP8の機能獲得型変異によるクッシング病の発症機構

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04293
• 研究機関: 東京工業大学
• 研究代表者: 駒田 雅之 東京工業大学, 科学技術創成研究院, 教授 (10225568)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: ユビキチン / 脱ユビキチン化酵素 / エンドサイトーシス / 受容体ダウンレギュレーション / 腫瘍 / クッシング病 / 脳下垂体 / ACTH

研究実績の概要

60人の日本人Cushing病患者から外科切除した脳下垂体腫瘍におけるUSP8遺伝子の14-3-3タンパク質結合モチーフRSYSSPコード領域の変異を調べた結果、21人（35%）の腫瘍においてヘテロ体細胞変異を見出した。この結果は、USP8変異によるCushing病の発症機構の詳細な解析が、わが国におけるCushing病（厚生労働省の特定疾患に指定）の治療法を確立する上で非常に重要であることを示すものである。
Cushing病で見出されるUSP8変異体は14-3-3タンパク質結合能を喪失した結果、14-3-3結合部位の近傍にユビキチン結合タンパク質STAMが結合するようになり、この変異型USP8-STAM複合体が高効率に基質タンパク質を脱ユビキチン化することを見出した。USP8は種々の膜タンパク質を脱ユビキチン化し、それらの分解を抑制することが知られている。変異型USP8はEGF受容体やバソプレシン受容体V1bを過度に脱ユビキチン化して安定化することにより、EGFに応答した細胞増殖シグナルやバソプレシンに応答したACTH分泌誘導シグナルを促進した。一方、奇妙なことにUSP8の変異を持つ下垂体腫瘍は持たない腫瘍に比べ細胞増殖能が低いが、その原因として変異型USP8がソマトスタチン受容体SSTR2/5を安定化してソマトスタチンの細胞増殖抑制活性を高めていることも示した。
USP8-STAM複合体や上にあげた変異型USP8の基質タンパク質はクッシング病の治療薬開発における標的候補になる可能性がある。今後、さらなる研究によりクッシング病の病態解明と治療法開発に貢献したい。

現在までの達成度 (段落)

平成29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] カロリンスカ研究所/Lund大学(スウェーデン)
  • 国名: スウェーデン
  • 外国機関名: カロリンスカ研究所/Lund大学
• [国際共同研究] 応用科学アッパーオーストリア大学(オーストリア)
  • 国名: オーストリア
  • 外国機関名: 応用科学アッパーオーストリア大学
• [国際共同研究] モナシュ大学(オーストラリア)
  • 国名: オーストラリア
  • 外国機関名: モナシュ大学
• [雑誌論文] RNA-seq of Isolated Chromaffin Cells Highlights the Role of Sex-Linked and Imprinted Genes in Adrenal Medulla Development. (2019)
  • 著者名/発表者名: Chan Wing Hei, Komada Masayuki, Fukushima Toshiaki, Southard-Smith E. Michelle, Anderson Colin R., Wakefield Matthew J.
  • 雑誌名: Scientific Report 巻: 9(1) ページ: 3929
  • DOI: doi: 10.1038/s41598-019-40501-0.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The integral function of the endocytic recycling compartment is regulated by RFFL-mediated ubiquitylation of Rab11 effectors. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakai Ryohei, Fukuda Ryosuke, Unida Shin, Aki Misaki, Ono Yuji, Endo Akinori, Kusumi Satoshi, Koga Daisuke, Fukushima Toshiaki, Komada Masayuki, Okiyoneda Tsukasa
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 巻: 132(3) ページ: 228007
  • DOI: doi: 10.1242/jcs.228007.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ubiquitin-specific protease 8 deubiquitinates Sec31A and decreases large COPII carriers and collagen IV secretion. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi Kohei, Endo Akinori, Fukushima Toshiaki, Madoka Yuka, Tanaka Toshiaki, Komada Masayuki
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 499(3) ページ: 635-641
  • DOI: doi: 10.1016/j.bbrc.2018.03.202.
  • 査読あり
• [雑誌論文] IRS-2 deubiquitination by USP9X maintains anchorage-independent cell growth via Erk1/2 activation in prostate carcinoma cell line. (2018)
  • 著者名/発表者名: Furuta Haruka, Yoshihara Hidehito, Fukushima Toshiaki, Yoneyama Yosuke, Ito Akihiro, Worrall Claire, Girnita Ada, Girnita Leonard, Yoshida Minoru, Asano Tomoichiro, Komada Masayuki, Kataoka Naoyuki, Chida Kazuhiro, Hakuno Fumihiko, Takahashi Shin-Ichiro
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9(74) ページ: 33871-33883
  • DOI: doi: 10.18632/oncotarget.26049.
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 脱ユビキチン化酵素USP8の自己活性抑制機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 柿原慧遵、 浅水謙吾、 遠藤彬則、 駒田雅之、福嶋俊明
  • 学会等名: 第2回ユビキチン研究会
• [学会発表] Nuclear localization mechanism of deubiquitinating enzyme USP8 in Cushing’s disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Sawada, Kazuya Inoko, Kohei Kawaguchi, Akinori Endo, Yasushi Saeki, Keiji Tanaka, Toshiaki Fukushima, Masayuki Komada
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Molecular mechanisms underlying the control of Nrk protein levels and Nrk-mediated anti-proliferation effects. (2018)
  • 著者名/発表者名: Satomi Naito, Akinori Endo, Toshiaki Fukushima, Kimitoshi Denda, Akira Kato, Masayuki Komada
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] A deubiquitinase USP8, a master regulator of endosome-centered membrane traffic, controls inter-cellular signal transduction. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akinori Endo, Toshiaki Fukushima, Masayuki Komada
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] USP8 遺伝子のゲノム編集によるCushing 病モデル細胞の作製と解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: Suguru Machidori, Kazuya Inoko, Kohei Kawaguchi, Akinori Endo, Toshiaki Fukushima, Masayuki Komada
  • 学会等名: 第33回日本下垂体研究会学術集会
• [学会発表] Ubiquitin-specific protease 8 suppresses collagen secretion by deubiquitinating Sec31. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kohei Kawaguchi, Akinori Endo, Toshiaki Fukushima, Masayuki Komada
  • 学会等名: Cell and Developmental Biology Meeting
• [学会発表] Deubiquitinases USP5 and USP13 are recruited to and regulate heat-induced stress granules by deubiquitinating activities. (2018)
  • 著者名/発表者名: Xie Xuan, Shunsuke Matsumoto, Akinori Endo, Toshiaki Fukushima, Hiroyuki Kawahara, Yasushi Saeki, Masayuki Komada
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Asia Conferences, Ubiquitin Family, Autophagy and Diseases,
  • 国際学会
• [備考] 東京工業大学 科学技術創成研究院 細胞制御工学研究センター 駒田研究室
  • URL: https://komada-lab.jimdo.com/