腫瘍内微小環境特性の解析成果を応用した局所腫瘍制御と遠隔転移抑制の同時達成の試み

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04295
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 増永 慎一郎 京都大学, 複合原子力科学研究所, 教授 (80238914)
• 研究分担者: 永澤 秀子 岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (90207994) ; 田野 恵三 京都大学, 複合原子力科学研究所, 准教授 (00183468) ; 真田 悠生 京都大学, 複合原子力科学研究所, 助教 (50738656)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 放射線治療生物学 / 硼素中性子捕捉療法 / CBE値 / 線量率効果 / 休止期腫瘍細胞

研究実績の概要

今年度も、固形腫瘍内休止期(Q)腫瘍細胞の感受性を加味した局所腫瘍制御に及ぼす腫瘍細胞のp53 statusの影響をさらに詳しく解析し、ガンマ線照射後に認められる回復現象がp53変異腫瘍細胞ではほとんど認めない事、γ線照射時の線量率が低下すると、p53野生型の腫瘍細胞、特にその中でもQ腫瘍細胞の感受性が低下するので、これまでの我々の研究によって明らかになっているように、Q腫瘍細胞の感受性を高める低温度温熱処置を併用する低酸素細胞細胞毒のティラパザミンの投与などの処置を組み合わせることによって、腫瘍全体としての制御率を高めることが必要となることが確認された。

他方、以前原子炉が5MW運転されていた際の担腫瘍実験動物への中性子ビーム照射後の硼素中性子捕捉反応による抗腫瘍効果と現行の1MW運転時の抗腫瘍効果を比較した。10B化合物投与の有無にかかわらず、原子炉出力低下による感受性の低下は、全腫瘍細胞でもQ腫瘍細胞でも認められ、特にBPA投与時またはQ腫瘍細胞で顕著であった。全腫瘍細胞とQ腫瘍細胞との感受性の差は、BPA投与時や低出力時に顕著であった。各10B化合物のCBE(Compound Biological Effectiveness)値は、BPA投与時、Q細胞、および出力5MW時の方が、BSH投与時、全腫瘍細胞、および1MW時より顕著であった。以上より、線量率低下による抗腫瘍効果の低下の抑制は、5MW運転時が高く、5MW運転は全腫瘍細胞とQ細胞との間の感受性の差を1MWより顕著に低減し、原子炉出力の上昇が10B化合物のCBE値を増大させた。BNCTの施行には1MW時では5MW時の約5倍の時間を要するが、患者は照射中に最適治療体位を保持しなければならない事を考え合わせると、BNCTの原子炉出力としては、5MWが1MWよりも有用であることが明らかである。

現在までの達成度 (段落)

平成29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成29年度が最終年度であるため、記入しない。

備考

ホウ素薬剤の差異によるがん細胞殺傷効果の違いをマウス実験で定量的に示し、この効果の差が薬剤濃度の細胞内及び細胞間不均一性に起因する事を解明後、薬剤濃度の不均一性からがん細胞殺傷効果を予測可能な数理モデルを開発した。この数理モデルを応用すれば、新しいホウ素薬剤の治療効果予測や、患者個人の症状に合わせたより最適な放射線治療計画の提案が可能となり、α線源内用療法など他の放射線治療法への応用も期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Proposal of absolute biologic effectiveness (ABE) dose for boron neutron capture therapy (BNCT) -The effect of 10B(n,alpha)7Li dose can be predicted by nucleo-cytoplasmic ratio or cell size-. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ono K, Tanaka H, Tamari Y, Watanabe T, Suzuki M, Masunaga S.
  • 雑誌名: J Radiat Res, 2018, pp. 1-8 巻: 60 ページ: 29-36
  • DOI: https://doi.org/10.1093/jrr/rry080
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Folate receptor targeted novel boron compound for boron neutron capture therapy on F98 glioma bearing rats. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanemitsu T, Kawabata S, Fukumura M, Futamura G, Hiramatsu R, Nonoguchi N, Nakagawa F Takata T, Tanaka H, Suzuki M, Masunaga S, Ono K, Miyatake S, Nakamura H, Kuroiwa T.
  • 雑誌名: Radiat Environ Biophys 巻: 58 ページ: 59-67
  • DOI: 10.1007/s00411-018-0765-2.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of proton beam irradiation system for small animals using FFAG accelerator. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Takata T, Ishi Y, Uesugi T, Kuriyama Y, Watanabe T, Sakurai Y, Kawabata S, Masunaga S, Suzuki M.
  • 雑誌名: Nuclear Inst. and Methods in Physics Research, A 巻: 922 ページ: 230-234
  • DOI: https://doi.org/10.1016/j.nima.2018.12.081
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Design, synthesis, and evaluation of lipopeptide conjugates of mercaptoundecahydrododecaborate for boron neutron capture therapy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Isono A, Tsuji M, Sanada Y, Matsushita A, Masunaga S, Hirayama T, Nagasawa H.
  • 雑誌名: Chem Med Chem 巻: 14 ページ: 823-832
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1002/cmdc.201800793.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Effect of p53 Status on Radio-sensitivity of Quiescent Tumor Cell Population Irradiated with Gamma-Rays at Various Dose Rates. (2018)
  • 著者名/発表者名: Masunaga S, Kobayashi J, Tano K, Sanada Y, Suzuki M Ono K.
  • 雑誌名: J Clin Med Res 巻: 10 ページ: 815-821
  • DOI: https://doi.org/10.14740/jocmr3610w.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Depth Distributions of RBE-Weighted Dose and Photon-Isoeffective Dose for Boron Neutron Capture Therapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Masunaga S, Kumada H, Hamada N.
  • 雑誌名: Radiation Protection Dosimetry 巻: Dec ページ: 1-4
  • DOI: 10.1093/rpd/ncy235.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of real-time thermal neutron monitor array for boron neutron capture therapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Takata T, Sakurai Y, Kawabata S, Suzuki M, Masunaga S, Ono K.
  • 雑誌名: Ther Radiol Oncol 巻: Oct 31 ページ: 51-55
  • DOI: 10.21037/tro.2018.10.10.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of a change in reactor power on response of murine solid tumors in vivo, referring to impact on quiescent tumor cell population. (2018)
  • 著者名/発表者名: Masunaga S, Sakurai Y, Tanaka H, Takata T, Suzuki M, Sanada Y, Tano K, Maruhashi A, Ono K.
  • 雑誌名: Int J Radiat Biol 巻: Dec 17 ページ: 1-28
  • DOI: 10.1080/09553002.2019.1558300.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 質疑応答、臨床一般/法律・雑件、ホウ素原子と中性子線によるがん治療は可能か？ (2018)
  • 著者名/発表者名: 増永慎一郎
  • 雑誌名: 日本医事新報 巻: No.4903, 2018.4.14 ページ: 61-62
  • 査読あり
• [雑誌論文] Academic News, 最近の話題21、最近報告されたがんの統計と疫学的解析結果報告について (2018)
  • 著者名/発表者名: 増永慎一郎
  • 雑誌名: 日本ハイパーサーミア学会誌 (Thermal Medicine) 巻: 34 ページ: 138-140
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 中性子捕捉療法を理解するための生物学の基礎 (2018)
  • 著者名/発表者名: 増永慎一郎
  • 雑誌名: 「BNCT基礎から臨床応用まで」―BNCTを用いて治療にかかわる人のためのテキスト―、増刷版 巻: 2 ページ: 31-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] 中性子捕捉療法による抗腫瘍効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 増永慎一郎
  • 雑誌名: 「BNCT基礎から臨床応用まで」―BNCTを用いて治療にかかわる人のためのテキスト―、増刷版 巻: 2 ページ: 41-49
  • 査読あり
• [学会発表] 放射線の生物効果における量と質とタイミング～細胞致死と転移抑制から～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 松本孔貴、古澤佳也、平山亮一、鵜澤玲子、増永慎一郎、安藤興一、榮武二、石川仁、坪井康次、櫻井英幸
  • 学会等名: 第21回菅原・大西記念癌治療増感シンポジウム in 奈良
  • 招待講演
• [学会発表] Effect of the change in reactor power on the response of murine solid tumors in vivo, also referring to that in quiescent tumor cells, and its clinical significance in boron neutron capture therapy (BNCT). (2018)
  • 著者名/発表者名: Masunaga S.
  • 学会等名: 18th International Congress on Neutron Capture Therapy
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Boron neutron capture therapy for makignant pleural mesothelioma: Acase report. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Kondo N, Tamari Y, Shibata E, Kijima T, Kinashi Y, Masunaga S, Takata T, Tanaka H, Sakurai Y.
  • 学会等名: 18th International Congress on Neutron Capture Therapy
  • 国際学会
• [学会発表] The role of GM-CSF during early cellular responses after BNCR and gamma irradiation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Chen L, Imamichi S, Masunaga S, Onodera T, Sasaki Y, Masutani M.
  • 学会等名: 18th International Congress on Neutron Capture Therapy
  • 国際学会
• [学会発表] Disruption of Hif-1alpha enhances the sensitivity to BNCT in murine squamous cell carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sanada Y, Takata T, Sakurai Y, Tanaka H, Tano K, Masunaga S.
  • 学会等名: 18th International Congress on Neutron Capture Therapy
  • 国際学会
• [学会発表] Study on application of BNCT to synovial sarcoma. Poster Presentation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto T, Suzuki M, Kuratsu S, Sudo T, Sakuma T, Sakurai Y, Takata T, Tamari Y, Tanaka H, Masunaga S, Kinashi Y, Kondo N, Igaki H, Fujita I, Andoh T, Morishita M, Yahiro S, Shigemoto R, Kawamoto T, Akisue T, Ichikawa H, Kuroda R, Hirose T.
  • 学会等名: 18th International Congress on Neutron Capture Therapy
  • 国際学会
• [学会発表] Treatment of major cervical invasion of head and neck cancer with boron neutron capture therapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohmae M, Kato I, Fujita Y, SuzukiM, Masunaga S, Ono K, Sakurai Y, Nakazawa M, Uzawa N.
  • 学会等名: 18th International Congress on Neutron Capture Therapy
  • 国際学会
• [学会発表] Pilot study of gadolinium accumulation in tumour with intra-arterial administration of gadoteridol-entrapped water-in-oil-in-water emulsion in VX-2 rabbit hepatic cancer model for neutron capture therapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yanagawa M, Yanagie H, Fujino T, Matsukawa T, Kubota A, Morishita Y, Sakurai Y, Mouri K, Fujihara M, Mizumachi R, Murata Y, Nonaka Y, Novraina D, Hirata T, Shinohara A, Yokoyama K, Sugihara T, Suzuki M, Masunaga S, Sakurai Y, Tanaka H, Ono K, Nishimura R, Ono M, Nakajima J, Takahashi H.
  • 学会等名: 18th International Congress on Neutron Capture Therapy
  • 国際学会
• [学会発表] Functional evaluation of kojic acid-modified carborane developed as a boron drug for melanoma BNCT. (2018)
  • 著者名/発表者名: Dowaki S, Matsuura K, Kawasaki R, Hattori Y, Sakurai Y, Masunaga S, Kirihata M, Nagasaki T.
  • 学会等名: 18th International Congress on Neutron Capture Therapy
  • 国際学会
• [学会発表] Effect of the Change in a Reactor Power on the Response of Murine Solid Tumors in Vivo, Referring to that in Intratumor Quiescent Cells and Its Clinical Significance in Boron Neutron Capture Therapy (BNCT). (2018)
  • 著者名/発表者名: Masunaga S, Sakurai Y, Tanaka H, Takata T, Tano K, Sanada Y, Suzuki M, Maruhashi A, Ono K.
  • 学会等名: 104th Scientific Assembry and Annual Meeting, Radiological Society of North America
  • 国際学会
• [学会発表] 治療生物学的および放射線腫瘍学的視点から見たホウ素中性子捕捉療法の特性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 増永慎一郎
  • 学会等名: 株式会社CICS招聘講演
  • 招待講演
• [学会発表] 「原子炉実験所」から「複合原子力科学研究所」へ、付）中性子捕捉療法におけるハイパーサーミアの貢献 (2018)
  • 著者名/発表者名: 増永慎一郎
  • 学会等名: 特別発言、第20回関西ハイパーサーミア研究会 (熊取、大阪府)
  • 招待講演
• [学会発表] 酸素化休止期腫瘍細胞の照射後回復に対するメトホルミンの効果-チラパザミン、温熱との比較- (2018)
  • 著者名/発表者名: 増永慎一郎、田野恵三、真田悠生、櫻井良憲、田中浩基、鈴木 実、近藤夏子、渡邉 翼、高田卓志、小野公二
  • 学会等名: 第77回日本医学放射線学会総会(パシフィコ横浜)
• [学会発表] 「BNCTの抗がん効果を支配する基本要素を考究する」生物実験データから見た基本要素、Q (休止期)細胞 (2018)
  • 著者名/発表者名: 増永慎一郎
  • 学会等名: Expert Meeting on BNCT Research （湯川記念財団森一久寄金研究会）(高槻、大阪府)
• [学会発表] 温熱治療時における温度降下率の臨床的意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 増永慎一郎、西村恭昌、平岡真寛、芥田敬三、永田 靖、小野公二、高橋正治、阿部光幸
  • 学会等名: 第20回関西ハイパーサーミア研究会 (熊取、大阪府)
• [学会発表] マウス固形腫瘍の挙動に対して原子炉の運転出力変化が及ぼす影響の解析とBoron Neutron Capture Therapy (BNCT)における臨床的意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 増永慎一郎、櫻井良憲、田中浩基、高田卓志、田野恵三、真田悠生、鈴木実、近藤夏子、玉利勇樹、丸橋晃、小野公二
  • 学会等名: 第56回日本放射線腫瘍学会生物部会学術大会（東京）
• [学会発表] マウス固形腫瘍の挙動に対して原子炉の運転出力変化が及ぼす影響の解析とBoron Neutron Capture Therapy (BNCT)における臨床的意義についての考察 (2018)
  • 著者名/発表者名: 増永慎一郎、櫻井良憲、田中浩基、高田卓志、田野恵三、真田悠生、鈴木実、近藤夏子、玉利勇樹、丸橋晃、小野公二
  • 学会等名: 第15回日本中性子捕捉療法学会学術大会（札幌）
• [学会発表] HITS と SMK モデルを組み合わせた加速器中性子場における光子等効果線量とRBE 加重線量の評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤達彦、増永慎一郎、高田健太、熊田博明、浜田信行
  • 学会等名: 第15回日本中性子捕捉療法学会学術大会（札幌）
• [学会発表] 葉酸受容体標的ホウ素化合物を用いた脳腫瘍に対する BNCT の基礎的研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 金光拓也、平松亮、福村匡央、川端信司、鈴木実、増永慎一郎、 中川史子、中村浩之、小野公二、宮武伸一、黒岩敏彦
  • 学会等名: 第15回日本中性子捕捉療法学会学術大会（札幌）
• [学会発表] ホウ素中性子線量の効果は、核細胞質比または細胞サイズで予測できる (2018)
  • 著者名/発表者名: 小野公二、田中浩基、玉利勇樹、渡邉翼、鈴木実、木梨友子、増永慎一郎
  • 学会等名: 第15回日本中性子捕捉療法学会学術大会（札幌）
• [学会発表] 新しい生物線量概念：絶対生物効果（ABE）線量の提案 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小野公二、田中浩基、玉利勇樹、渡邉翼、鈴木実、木梨友子、増永慎一郎
  • 学会等名: 第15回日本中性子捕捉療法学会学術大会（札幌）
• [学会発表] 20MeV 陽子サイクロトロンを用いた熱中性子照射場の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中浩基、高田卓志、廣瀬勝己、伊藤秀彦、川端信司、櫻井良憲、増永慎一郎、鈴木実、髙井良尋、小野公二
  • 学会等名: 第15回日本中性子捕捉療法学会学術大会（札幌）
• [学会発表] 生物学的効果を予測するために必要な物理工学的基盤技術 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中浩基、高田卓志、櫻井良憲、木梨友子、鈴木実、増永慎一郎、小野公二
  • 学会等名: 第15回日本中性子捕捉療法学会学術大会（札幌）
• [学会発表] CSF2 及び炎症応答関連因子のホウ素中性子捕捉反応（BNCR）後の細胞応答への関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: Licaho Chen、今道祥二、中本恵太郎、佐々木由香、 小野寺貴恵、井原誠、伊丹純、増永慎一郎、益谷美都子
  • 学会等名: 第15回日本中性子捕捉療法学会学術大会（札幌）
• [学会発表] マウス固形腫瘍の応答に対する原子炉出力変化の影響およびBNCTにおけるその臨床的意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 増永慎一郎、櫻井良憲、田中浩基、高田卓志、田野恵三、真田悠生、鈴木実、近藤夏子、玉利勇樹、丸橋晃、小野公二
  • 学会等名: 日本放射線腫瘍学会第31回学術大会（京都）
• [学会発表] グルコピラノシルアスコルビン酸の照射後処理による放射線感受性の変化-正常細胞とがん細胞の比較- (2018)
  • 著者名/発表者名: 小橋川新子，菓子野元郎，真田悠生，田野恵三，増永慎一郎
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第61回大会(長崎)
• [学会発表] 絶対生物効果線量の提案-10B（n,α）7Liの効果は核細胞質比または細胞サイズ で予測できる (2018)
  • 著者名/発表者名: 小野公二、田中浩基、玉利勇樹、渡邉翼、鈴木実、 木梨友子、増永慎一郎
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第61回大会(長崎)
• [備考] ホウ素中性子捕捉療法（BNCT）によるがん細胞殺傷効果の理論的な予測に成功
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research/research_results/2017/180202_4.html