de novo大腸発がんの分子機構解明と解析モデルの構築

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04299
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 鈴木 拓 札幌医科大学, 医学部, 教授 (20381254)
• 研究分担者: 山本 英一郎 札幌医科大学, 医学部, 講師 (60567915) ; 甲斐 正広 札幌医科大学, 医学部, 講師 (80260777)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 大腸がん / 大腸腺腫 / 鋸歯状病変 / DNAメチル化 / 遺伝子変異 / 診断マーカー

研究実績の概要

我々は昨年度までの解析から、新規大腸がん関連遺伝子を複数同定した。その中から早期大腸腫瘍および大腸がんにおいて高頻度にメチル化するDGKG、SMOC1に着目し、解析を進めた。
DGKGは大腸がん細胞株において高頻度にDNAメチル化により発現抑制され、その発現回復は大腸がん細胞の増殖・遊走・浸潤を抑制した。マイクロアレイ解析の結果、DGKGは大腸がん細胞において細胞周期やDNA複製に関連する遺伝子発現に大きな影響を与えることが分かった。またDGKGは大腸がん細胞においてRac1活性を抑制した。これらのメカニズムを介して、DGKGが大腸がん細胞の増殖や遊走能の制御に関わっていることが示唆された(Mol Carcinog, 2017)。
また我々は、SMOC1が大腸鋸歯状腺腫(traditional serrated adenoma)において高頻度にメチル化していることを明らかにした。SMOC1メチル化はKRAS変異およびCIMP-lowと強く相関し、従来のadenoma-carcinomaシークエンスや、sessile serrated adenoma/polypに由来するMSIがんとは異なる発がんパスウェイに関与していると考えられた。さらに我々はSMOC1がSSA/PとTSAを鑑別するマーカーとなりうることを明らかにした(Oncotarget, 2017)。
さらにこれまでの分子解析結果を、大腸内視鏡所見・病理所見と統合的に検討した。その結果、Ⅱ型ピットパターンの亜分類(Type II-O, Type II-L)と、大腸早期病変におけるKRAS/BRAF変異、DNAメチル化(CIMP)との相関を明らかにした(Gastrointest Endosc, 2017; Dis Dis Sci, 2018)。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Subtypes of the Type II Pit Pattern Reflect Distinct Molecular Subclasses in the Serrated Neoplastic Pathway. (2018)
  • 著者名/発表者名: Aoki H, Yamamoto E, Yamano HO, Sugai T, Kimura T, Tanaka Y, Matsushita HO, Yoshikawa K, Takagi R, Harada E, Nakaoka M, Yoshida Y, Harada T, Sudo G, Eizuka M, Yorozu A, Kitajima H, Niinuma T, Kai M, Nojima M, Suzuki H, Nakase H.
  • 雑誌名: Dig Dis Sci 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: doi: 10.1007/s10620-018-5016-5.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetic silencing of SMOC1 in traditional serrated adenoma and colorectal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Aoki H, Yamamoto E, Takasawa A, Niinuma T, Yamano HO, Harada T, Matsushita HO, Yoshikawa K, Takagi R, Harada E, Tanaka Y, Yoshida Y, Aoyama T, Eizuka M, Yorozu A, Kitajima H, Kai M, Sawada N, Sugai T, Nakase H, Suzuki H.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 ページ: 4707-4721
  • DOI: doi: 10.18632/oncotarget.23523.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Downregulation of miR-186 is associated with metastatic recurrence of gastrointestinal stromal tumors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Niinuma T, Kai M, Kitajima H, Yamamoto E, Harada T, Maruyama R, Nobuoka T, Nishida T, Kanda T, Hasegawa T, Tokino T, Sugai T, Shinomura Y, Nakase H, Suzuki H.
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 14 ページ: 5703-5710
  • DOI: doi: 10.3892/ol.2017.6911.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetic silencing of diacylglycerol kinase gamma in colorectal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kai M, Yamamoto E, Sato A, Yamano HO, Niinuma T, Kitajima H, Harada T, Aoki H, Maruyama R, Toyota M, Hatahira T, Nakase H, Sugai T, Yamashita T, Toyota M, Suzuki H.
  • 雑誌名: Mol Carcinog 巻: 56 ページ: 1743-1752
  • DOI: doi: 10.1002/mc.22631.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification and characterization of a metastatic suppressor BRMS1L as a target gene of p53. (2017)
  • 著者名/発表者名: Koyama R, Tamura M, Nakagaki T, Ohashi T, Idogawa M, Suzuki H, Tokino T, Sasaki Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 108 ページ: 2413-2421
  • DOI: doi: 10.1111/cas.13420.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of the DNA methylation level of cancer-related genes in colorectal cancer and the surrounding normal mucosa. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugai T, Yoshida M, Eizuka M, Uesugii N, Habano W, Otsuka K, Sasaki A, Yamamoto E, Matsumoto T, Suzuki H.
  • 雑誌名: Clin Epigenetics 巻: 9 ページ: 55
  • DOI: doi: 10.1186/s13148-017-0352-4.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endoscopic and molecular characterization of colorectal sessile serrated adenoma/polyps with cytologic dysplasia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Yamano HO, Yamamoto E, Matushita HO, Aoki H, Yoshikawa K, Takagi R, Harada E, Nakaoka M, Yoshida Y, Eizuka M, Sugai T, Suzuki H, Nakase H.
  • 雑誌名: Gastrointest Endosc 巻: 86 ページ: 1131-1138.e4
  • DOI: doi: 10.1016/j.gie.2017.05.006.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular alterations in colorectal adenomas and intramucosal adenocarcinomas defined by high-density single-nucleotide polymorphism arrays. (2017)
  • 著者名/発表者名: Eizuka M, Sugai T, Habano W, Uesugi N, Takahashi Y, Kawasaki K, Yamamoto E, Suzuki H, Matsumoto T.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 52 ページ: 1158-1168
  • DOI: doi: 10.1007/s00535-017-1317-2.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular subtypes of colorectal cancers determined by PCR-based analysis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugai T, Eizuka M, Takahashi Y, Fukagawa T, Habano W, Yamamoto E, Akasaka R, Otuska K, Matsumoto T, Suzuki H.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 108 ページ: 427-434
  • DOI: doi: 10.1111/cas.13164.
• [雑誌論文] Genetic differences stratified by PCR-based microsatellite analysis in gastric intramucosal neoplasia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugai T, Sugimoto R, Habano W, Endoh M, Eizuka M, Tsuchida K, Yamamoto E, Kawasaki K, Yanai S, Matsumoto T, Suzuki H.
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 20 ページ: 286-296
  • DOI: doi: 10.1007/s10120-016-0616-2.
• [雑誌論文] Genome-wide analysis of DNA copy number alterations in early and advanced gastric cancers. (2017)
  • 著者名/発表者名: Arakawa N, Sugai T, Habano W, Eizuka M, Sugimoto R, Akasaka R, Toya Y, Yamamoto E, Koeda K, Sasaki A, Matsumoto T, Suzuki H
  • 雑誌名: Mol Carcinog 巻: 56 ページ: 527-537
  • DOI: doi: 10.1002/mc.22514.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of molecular alterations in laterally spreading tumors of the colorectum. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugai T, Habano W, Takagi R, Yamano H, Eizuka M, Arakawa N, Takahashi Y, Yamamoto E, Kawasaki K, Yanai S, Ishida K, Suzuki H, Matsumoto T.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 52 ページ: 715-723
  • DOI: doi: 10.1007/s00535-016-1269-y.
  • 査読あり
• [学会発表] 大腸がんにおけるDiacylglycerol kinase γのエピジェネティックな不活化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 甲斐正広、山本英一郎、佐藤亜紀子、山野泰穂、新沼猛、北嶋洋志、原田拓、青木敬則、仲瀬裕志、菅井有、鈴木拓
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 新規大腸がん線維芽細胞関連遺伝子の同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 沼田有斗、萬顕、山本英一郎、新沼猛、北嶋洋志、甲斐正広、青木敬則、若杉英樹、時野隆至、仲瀬裕志、菅井有、鈴木拓
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 大腸がんにおける腫瘍血管内皮関連遺伝子の同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 萬顕、山本英一郎、沼田有斗、新沼猛、北嶋洋志、甲斐正広、青木敬則、若杉英樹、時野隆至、仲瀬裕志、菅井有、鈴木拓
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] SMOC1のエピジェネティックなサイレンシングは大腸鋸歯状腺腫の発育進展に関与する (2017)
  • 著者名/発表者名: 青木敬則、山本英一郎、高澤啓、新沼猛、山野泰穂、原田拓、萬顕、北嶋洋志、甲斐正広、澤田典均、仲瀬裕志、菅井有、鈴木拓
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 大腸腺腫の表面構造が反映する腫瘍内不均一性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山本英一郎、山野泰穂、青木敬則、新沼猛、甲斐正広、佐々木泰史、時野隆至、菅井有、仲瀬裕志、鈴木拓
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 消化管間質腫瘍においてエピジェネティックに制御される長鎖non-coding RNAの探索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 新沼猛、北嶋洋志、山本英一郎、甲斐正広、仲瀬裕志、時野隆至、今井浩三、鈴木拓
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 慢性胃炎および胃癌に関する長鎖noncoding RNAの同定と機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 北嶋洋志、丸山玲緒、山本英一郎、新沼猛、青木敬則、甲斐正広、時野隆至、今井浩三、仲瀬裕志、鈴木拓
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会