新規アンドロゲン応答遺伝子同定による前立腺癌の細胞シグナル解析

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04300
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 山田 源 和歌山県立医科大学, 先端医学研究所, 教授 (80174712)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: アンドロゲン / 男性ホルモン / bZipファミリー / 癌繊維芽細胞 / MafB / 生殖器間葉細胞 / 外生殖器 / 前立腺

研究実績の概要

アンドロゲン(男性ホルモン）とWntを含むシグナル系が、下流制御因子を介して前立腺癌と胎児生殖器の性質を制御する機構について解析し、それらの制御を受けるbZipファミリー遺伝子を同定した。bZipファミリー遺伝子群はMafBやATF遺伝子を含んでいる。これらの遺伝子群が胎児生殖器間葉細胞や癌関連線維芽細胞(CAF)の発生制御に関わる事が見出され、成果を出版し、さらに執筆中である(Nature Review in Press、他文献参照)。

男性ホルモン応答性のエンハンサーにおける制御メカニズムについて解析し、前立腺癌細胞等の応答に如何に集約されるか解明した。これまでに男性ホルモン応答性のMafB遺伝子の3'UTR領域に二箇所のアンドロゲンレセプター(AR)結合部位AREの存在が判明した。男性ホルモン依存性の前立腺癌細胞株LNCap細胞を用いて、MafB遺伝子の3'UTRを含む発現制御領域のレポーターコストラクトを構築した。ARとB-Cateninの相互作用はエンハンサー上で検出されなかったが複数の基本転写因子とARの相互作用がAREに関して見出された。
それらの転写因子群は前立腺癌におけるアンドロゲン依存性の転写制御に関わる事からも興味ある知見である（現在執筆中、Endocrinology 2016等）。
我々が発表したソノポレーション法を用いて胎児由来の男性ホルモン依存性の間葉組織も用いて同様のコンストラクトを遺伝子導入し、エンハンサー活性を胎児組織においても同定した。これら解析を通じて、MafB遺伝子を制御し得る新規の転写因子群を同定した。それらの胎児組織並びに前立腺癌細胞における細胞増殖や分化に対する機能を今後解析する予定である。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] University of Minnesota、ミネソタ州/NHLBI/NIH、メリーランド州/Cleveland Clinic、オハイオ州(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of Minnesota、ミネソタ州/NHLBI/NIH、メリーランド州/Cleveland Clinic、オハイオ州
• [雑誌論文] Frontiers in the regulation of masculinization; androgen signaling in the developing external genitalia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shoko Matsushita, Kentaro Suzuki, Aki Murashima, Daiki Kajioka, Alvin Acebedo, Shinichi Miyagawa, Ryuma Haraguchi, Yukiko Ogino, and Yamada G.
  • 雑誌名: Nature Reviews Urology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional distinctions associated with the diversity of sex steroid hormone receptors ESR and AR. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yukiko Ogino, Saki Tohyama, Satomi Kohno, Kenji Toyota, Gen Yamada, Ryohei Yatsu, Tohru Kobayashi, Norihisa Tatarazako, Tomomi Sato, Hajime Matsubara, Anke Lange, Charles R. Tyler, Yoshinao Katsu, Taisen Iguchi, Shinichi Miyagawa.
  • 雑誌名: Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] 5α-Dihydrotestosterone negatively regulates cell proliferation of the periurethral ventral mesenchyme during urethral tube formation in the murine male genital tubercle. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Matsushita S, Suzuki K, Yamada G.
  • 雑誌名: Andrology 巻: 5(1) ページ: 146-152
  • DOI: 10.1111/andr.12241.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epispadias and the associated embryopathies: genetic and developmental basis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Matsumaru D, Matsushita S, Murashima A, Ludwig M, Reutter H, Yamada G.
  • 雑誌名: Clin Genet 巻: 91(2) ページ: 247-253
  • DOI: 10.1111/cge.12871.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of estrogen receptor 1 (ESR1)-knockout medaka: ESR1 is dispensable for sexual development and reproduction in medaka, Oryzias latipes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tohyama S, Ogino Y, Lange A, Myosho T, Kobayashi T, Hirano Y, Yamada G, Sato T, Tatarazako N, Tyler CR, Iguchi T, Miyagawa S.
  • 雑誌名: Dev Growth Differ 巻: 59(6) ページ: 552-561
  • DOI: 10.1111/dgd.12386.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Developmental Contribution of Wnt-signal-responsive Cells to Mouse Reproductive Tract Formation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi R, Kitazawa R, Murashima A, Yamada G, Kitazawa S.
  • 雑誌名: Acta Histochem Cytochem 巻: 50(4) ページ: 127-133
  • DOI: 10.1267/ahc.17017.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Androgen Regulates Dimorphic F-Actin Assemblies in the Genital Organogenesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Liu L, Suzuki K, Chun E, Murashima A, Sato Y, Nakagata N, Fujimori T, Yonemura S, He W, Yamada G.
  • 雑誌名: Sex Dev 巻: 11(4) ページ: 190-202
  • DOI: 10.1159/000477452.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression patterns of Fgf8 and Shh in the developing externalgenitalia of Suncus murinus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyado M, Miyado K, Nakamura A, Fukami M, Yamada G, Oda SI.
  • 雑誌名: Reproduction 巻: 153(2) ページ: 187-195
  • 査読あり
• [学会発表] Frontier of cell migration analysis; androgen development mouse genitalia formation based on the mutant model analysis. (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田 源
  • 学会等名: The 25th International syposia on Morphological Sciences (ISMS 2017)、第4軍医大学、中国
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanisms of external genitalia formation; an emerging model for hormone-induced organogenesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田 源
  • 学会等名: Reproduction down under 2017、Mantra on Salt Beach、オーストラリア
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] Department of Developmental Genetics, WMU
  • URL: http://www.wakayama-med.ac.jp/english/undergraduate/medicine/160904/index.html
• [備考] Research Gate, Gen Yamada
  • URL: http://www.researchgate.net/profile/Gen_Yamada