| 研究実績の概要 |
DNAメチル化異常は慢性炎症等による発がんに極めて重要な役割を果たす。一方で、慢性炎症によるDNAメチル化異常誘発機構の詳細は分かっていない。本研究では、これまでに関与の可能性を示してきたIL-1β、TNF-α及び一酸化窒素などの炎症関連因子、及び、上皮細胞内でのNF-κBシグナルの活性化とTET遺伝子の発現低下に着目し、DNAメチル化異常誘発の分子機構を解明する。
3年目の本年度は、まず、平成28年度に解明したTet遺伝子を標的とするマイクロRNAの発現上昇に関して、NF-κBの活性化（IL-1β及びTNF-αによる）の関与の有無を調べた。その結果、miR-26bやmiR-29cの推定プロモーター領域にはNF-κBの結合が認められることを明らかにした。さらに、プロモーターアッセイを行った結果、RELAの高発現（NF-κBの活性化）によりmiR-26bプロモーターの転写活性が上昇することを明らかにした。
次に、TET遺伝子の発現抑制と一酸化窒素刺激による異常DNAメチル化誘発を解析した。その結果、3種類全てのTET遺伝子のノックアウトにより7,568箇所のゲノム領域においてメチル化誘発が認められた。また、一酸化窒素刺激（DNMT活性を上昇させる）を組み合わせることにより、メチル化されるゲノム領域数はさらに増加（14,963箇所）することを明らかにした。
以上の結果より、生体内での異常DNAメチル化誘発には、NF-kB経路の活性化によるTET遺伝子群の発現抑制、及び、一酸化窒素によるDNMT活性上昇の組み合わせが重要であることが示唆された。
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