研究課題
がん抑制遺伝子TP53および、その遺伝子産物p53が制御する細胞内ネットワークの不活化は、ほぼ全てのがん細胞で生じていると考えられる。従って、p53の細胞内ネットワークの詳細を理解すること、p53が失活した際に形成される細胞内ネットワークを明らかにすることは、がん治療法の開発には必須の項目である。この点については、多くの研究がなされてきているが、未だ詳細は明らかになっていない。本研究では、２つの異なるアプローチでp53もしくはp53ネットワークの不活化機構を解析した。一つは、内在性non-coding RNAであり、細胞内ネットワークの制御因子であるmiRNAを用いて、p53ネットワークの詳細と分子標的の同定を行うことである。当グループでは、p53経路の制御因子としてmiR-101を同定し、それが支配する細胞内シグナル経路の解析を実施した。その結果、核小体ストレスで誘導されるp53依存的な細胞内ネットワークをmiR-101が制御していることを見出した。興味深いことに、肺腺がん症例でmiR-101の発現低く、p53野生型を有するケースは、有意に予後不良であり、p53-miR-101経路の不活化が悪性化と連携していることが示唆された。さらに、この分子経路の最下流に位置する遺伝子の探索から、アポトーシス抑制因子cIAPファミリーの発現低下が細胞死を決定する因子であり、核小体ストレス誘導剤とcIAP阻害剤で効率よくp53野生型がん細胞に細胞死を誘導できることを見出した。NEK９は、p53欠損細胞の細胞周期制御に必須の因子であるが、その機能の詳細は不明である。我々は、NEK9が翻訳開始因子であるeIF4Gを相互作用因子の一つとして同定した。両者の相互作用は、p53変異細胞で強く、複合体の細胞内局在が特徴的であることを見出した。現在詳細を解析している。
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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Nature Communications
