| 研究課題/領域番号 |
15H04309
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
越山 雅文 京都大学, 医学研究科, 客員研究員 (50724390)
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| 研究分担者 |
馬場 長 京都大学, 医学研究科, 准教授 (60508240)
濱西 潤三 京都大学, 医学研究科, 講師 (80378736)
小西 郁生 京都大学, 医学研究科, 名誉教授 (90192062)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | 抗VEGF抗 / Gr-1 / CD8 / 骨髄由来免疫抑制性細胞 / GM-CSF / ピモニダゾール / 低酸素状態 |
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| 研究実績の概要 |
卵巣癌における抗VEGF抗体耐性のメカニズムの解明を目的とし、我々は、マウス卵巣癌細胞株であるHM-1細胞をB6C3F1マウスに接種、卵巣癌マウスモデルを作成し、抗マウスVEGF抗体（B20-4.1.1）で治療を行った場合、治療抵抗性に腫瘍が増大することを確認した。さらに、抗体治療抵抗性腫瘍ではGr-1陽性細胞が著増し、CD8陽性リンパ球が減少していることを見出した。Gr-1陽性細胞は、骨髄由来免疫抑制性細胞(Myeloid-derived suppressor cells)であることが知られており、抗VEGF抗体治療抵抗性にはGr-1陽性MDSCの浸潤による免疫抑制が関与していると考えた。抗体治療抵抗性となった腫瘍サンプルを回収し、遺伝子発現マイクロアレイ、ならびにサイトカインアレイを行うと、低酸素パスウェイやサイトカイン関連パスウェイの変動を認め、抗体治療抵抗性腫瘍ではGM-CSFをはじめ、複数のサイトカインが亢進していた。我々は、抗VEGF抗体と抗GM-CSF抗体を併用し、HM-1マウスモデルで治療実験を行ったところ、抗GM-CSF抗体を併用すると抗VEGF抗体の治療効果を増強した。さらに、抗GM-CSF抗体の併用により、腫瘍内MDSCは減少、CD8陽性リンパ球が増加し、腫瘍免疫環境の改善が抗腫瘍効果を促進したと思われた。HM-1細胞をin vitroで低酸素培養を行うとGM-CSFの発現が亢進した。また、抗体治療抵抗性の腫瘍ではピモニダゾール陽性低酸素領域が増加し、MDSCが低酸素領域に優位に浸潤することが分かった。MDSC遊走実験を行うと、GM-CSFがMDSC遊走能を亢進させた。これらの結果から、抗VEGF抗体が誘発する低酸素状態が腫瘍のGM-CSF発現を亢進させ、MDSCを誘導し免疫抑制状態を誘導し、治療抵抗性に関わることが判明した。
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| 現在までの達成度 (段落) |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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