膵臓がん化学療法抵抗性の解明と間質標的ADCの創出

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04316
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 安永 正浩 国立研究開発法人国立がん研究センター, 臨床開発センター, ユニット長 (80450576)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 抗体 / ADC / 膵臓がん / がん間質 / DDS / 分子イメージング / ドラッグイメージング

研究実績の概要

(1）A)ヒト膵臓がん細胞株由来Xenograft(CDX)；膵臓がん細胞株の皮下或いは同所移植モデルと、B)遺伝子改変マウスモデル(Genetically engineered mouse model, GEMM)；３種類のマウスpPtf1a-Cre、KRAS-LoxP、TP53-LoxPの交配による自然発がん性のマウスモデルの２種類の膵臓がん動物モデル(PCM)の構築を行った。(2)蛍光標識した抗フィブリン抗体と抗組織因子(Tissue factor, TF)抗体に加えて、抗VEGFR2/VEGFR3/PDGFRα/PDGFＲβ/KIT /MCSFR抗体をGEMMに投与して,in vivoイメージング後に、腫瘍組織内分布を観察した。抗KIT /MCSFR抗体以外の抗体について、膵臓がん間質への強い集積性を確認した。(3)質量顕微鏡で、腫瘍内のドラッグデリバリーを観察するための条件設定を行った。CPT-11(SN-38のプロドラッグ)、Erotinib(EGFR阻害剤)、Gefitinib(EGFR阻害剤)、Sunitib(マルチキナーゼ阻害剤)のin vitroでの可視化に成功した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

膵臓がん遺伝子改変マウスモデル(Genetically engineered mouse model, GEMM)の安定した作製に時間を要したことと、ドラッグイメージングに必要な前処理法の検討に難渋したことにより、スケジュールが遅れた部分もあるが、トラブルシューティングが出来たことと、in vivoイメージングなど、計画を前倒しで行えたところもある。以上の理由で、全体的にはおおむね順調に進展していると考えている。

今後の研究の推進方策

膵臓がん遺伝子改変マウスモデル(Genetically engineered mouse model, GEMM)については、年度末には安定して使用できるようになった。ドラッグイメージングの前処理法も確立して、in vitroの可視化に成功した。本年度に生体内での分布様式も観察可能な状況になっている。

研究成果

• [雑誌論文] Tumour imaging by the detection of fibrin clots in tumour stroma using an anti-fibrin Fab fragment. (2016)
  • 著者名/発表者名: Obonai T, Fuchigami H, Furuya F, Kozuka N, Yasunaga M, Matsumura Y.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 ページ: 23613
  • DOI: 10.1038/srep23613
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Feasibility study of the Fab fragment of a monoclonal antibody against tissue factor as a diagnostic tool. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsumura R, Sato R, Furuya F, Koga Y, Yamamoto Y, Fujiwara Y, Yasunaga M, Matsumura Y.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 47 ページ: 2107-2114
  • DOI: 10.3892/ijo.2015.3210
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antitumor effect of antitissue factor antibody-MMAE conjugate in human pancreatic tumor xenografts. (2015)
  • 著者名/発表者名: Koga Y, Manabe S, Aihara Y, Sato R, Tsumura R, Iwafuji H, Furuya F, Fuchigami H, Fujiwara Y, Hisada Y, Yamamoto Y, Yasunaga M, Matsumura Y.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: 137 ページ: 1457-1466
  • DOI: 10.1002/ijc.29492
  • 査読あり
• [学会発表] Developmental strategy of CAST (Cancer stromal targeting) therapy (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasunaga M, Manabe S, Matsumura Y.
  • 学会等名: Antibody Engineering & Therapeutics
  • 発表場所: USA・San Diego
  • 年月日: 2015-12-09 – 2015-12-09
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Visualisation of drug delivery and EPR effect by using microscopic mass spectrometry (2015)
  • 著者名/発表者名: 安永正浩、古田大、緒方是嗣、藤原悠起、古賀宣勝、松村保広
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-09 – 2015-10-09
• [学会発表] Molecular imaging of drug delivery by using high resolution microscopic mass spectrometry (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasunaga M, Furuta M, Ogata K, Fujiwara Y, Koga Y, Matsumura Y.
  • 学会等名: World Molecular Imaging Congress
  • 発表場所: USA・Honolulu
  • 年月日: 2015-09-05 – 2015-09-05
  • 国際学会
• [図書] BIO Clinica (2015)
  • 著者名/発表者名: 安永正浩、眞鍋史乃、松村保広
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 北隆館
• [備考] 国立がん研究センター 先端医療開発センター 新薬開発分野 スタッフプロフィール
  • URL: http://epoc.ncc.go.jp/about/staff/yasunaga.php
• [備考] 東京大学大学院新領域創成科学研究科 連携講座 がん先端生命科学分野 教員紹介
  • URL: https://www.youtube.com/watch?v=-w41XuptYWw