研究課題
ダウン症は、特異顔貌と乳児期の哺乳力低下、さらに先天性心疾患や白血病など多くの全身性合併症を特徴とする。早期療養と適切な健康管理により予後は大きく改善したが、異常染色体を根本的に治療する方法は未だ知られていない。そうしたなか、培養細胞レベルで過剰２１番染色体を正常化する手法が報告されて注目を集めている（Li et al. Cell Stem Cell 2012; Jiang et al. Nature 2013）。しかし、いずれも外来遺伝子をゲノムに組み込む手法であるため、予期しない遺伝情報の改変を引き起こすリスクが懸念され、より安全な手法の開発が求められている。申請者らは、染色体数の不安定性を特徴とするPCS（MVA）症候群の病態がトリソミー治療法に利用できるとの着想を得て、ダウン症細胞の過剰２１番染色体を正常化させる本研究計画を立案した。BubR1 siRNA導入によりダウン症細胞で、多彩異数性モザイクの病態が再現された。しかし、過剰２１番染色体のみダイソミーに変化した細胞クローンは今のところ樹立できていない。今後は、単離する細胞クローンの数を増やすことで、過剰２１番染色体のみ喪失した細胞クローンの樹立を目指したい。一方、ダウン症の皮膚線維芽細胞をリプログラミングするだけで、２１トリソミーが正常に変化したiPS細胞クローンが樹立された。最近、ダウン症の線維芽細胞をiPS細胞にリプログラミングするだけで、核型が正常な細胞が一定の割合で樹立されることが報告された（Hirota et al, Science 2017）。すなわち、細胞のリプログラムが染色体異常を正常核型に誘導するメカニズムの存在が示唆された。今後はこのメカニズムを、本研究で作製したライブセルイメージング法を活用して明らかにしていく予定である。
29年度が最終年度であるため、記入しない。
すべて 2018 2017
すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 2件)
Journal of Radiation Research
巻: 1 ページ: 1～8
10.1093/jrr/rry007
Journal of Human Genetics
巻: 63 ページ: 133～143
10.1038/s10038-017-0349-z
Human Molecular Genetics
巻: 26 ページ: 4429～4440
10.1093/hmg/ddx330
巻: 1 ページ: 1～7
10.1093/jrr/rrx053
Scientific Reports
巻: 7 ページ: 1～11
10.1038/s41598-017-06393-8
Pediatric Blood & Cancer
巻: 64 ページ: e26255～e26255
10.1002/pbc.26255
