RNA監視機構による遺伝子発現制御

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04331
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 山下 暁朗 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (20405020)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 遺伝子 / 転写後調節 / タンパク質翻訳 / mRNA分解 / シグナル伝達 / 統合的ストレス応答 / ナンセンス変異

研究実績の概要

1)初期翻訳におけるmRNA品質管理とタンパク質翻訳制御解析, 2)NMDと統合的ストレス応答の統御機構の解析について計画し、研究をすすめた。
1)について、NMDの律速酵素であるSMG1の活性制御機構について解析を進めた。その結果、SMG1C複合体構成因子SMG9がGTP結合タンパク質であること、また、そのアフィニティー（Kd)をMST monolithを用いて定量化した。さらに、SMG9ともう一つのSMG1C構成因子SMG8との結合活性とSMG9のGTP結合活性がSMG1C形成に必須であることを明らかにした。これらの結果から、SMG9がNMD制御剤の新たなターゲットとして有望であると考え、解析を進めている。また、SMG1と新規SMG1阻害剤のアフィニティーをMST monolithを用いて定量化することに成功し、今後のSMG1阻害剤開発への応用が期待される。
2)について、SMG1が関わる新たなストレス応答機構について解析を進めた。その結果、酸化ストレス依存的にSMG1が活性化すること、SMG1がNRF2を直接リン酸化することでNRF2活性化を制御し、活性酸素代謝に関わることを明らかにした。、酸化ストレス下で、ATF4などのNMDで分解されるmRNAについて、その翻訳開始がeIF2alphaリン酸化依存的に切り替わることで、NMDによる分解が抑制されることから、SMG1がNMDと酸化ストレス依存的NRF2活性化の両方に関わることから、SMG1がストレス下の遺伝子発現調節を統御すると考えられる。さらに、ペプチドアレイ解析により、SMG1の新規基質候補を複数同定し、解析を進めている。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Angiotensin II Type 1 Receptor-associated Protein Inhibits Angiotensin II-induced Insulin Resistance with Suppression of Oxidative Stress in Skeletal Muscle Tissue (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohki Kohji、Wakui Hiromichi、Kishio Nozomu、Azushima Kengo、Uneda Kazushi、Haku Sona、Kobayashi Ryu、Haruhara Kotaro、Kinguchi Sho、Yamaji Takahiro、Yamada Takayuki、Minegishi Shintaro、Ishigami Tomoaki、Toya Yoshiyuki、Yamashita Akio、Imajo Kento、Nakajima Atsushi、Kato Ikuma、Ohashi Kenichi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: 2846
  • DOI: 10.1038/s41598-018-21270-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiotensin receptor-binding molecule in leukocytes in association with the systemic and leukocyte inflammatory profile (2018)
  • 著者名/発表者名: Haruhara Kotaro、Wakui Hiromichi、Azushima Kengo、Kurotaki Daisuke、Kawase Wataru、Uneda Kazushi、Haku Sona、Kobayashi Ryu、Ohki Kohji、Kinguchi Sho、Ohsawa Masato、Minegishi Shintaro、Ishigami Tomoaki、Matsuda Miyuki、Yamashita Akio、Nakajima Hideaki、Tamura Tomohiko、Tsuboi Nobuo、Yokoo Takashi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 269 ページ: 236～244
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2018.01.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endoplasmic reticulum stress preconditioning modifies intracellular mercury content by upregulating membrane transporters (2017)
  • 著者名/発表者名: Usuki Fusako、Fujimura Masatake、Yamashita Akio
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 12390
  • DOI: 10.1038/s41598-017-09435-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiotensin II Type 1 Receptor‐Associated Protein Regulates Kidney Aging and Lifespan Independent of Angiotensin (2017)
  • 著者名/発表者名: Uneda Kazushi、Wakui Hiromichi、Maeda Akinobu、Azushima Kengo、Kobayashi Ryu、Haku Sona、Ohki Kohji、Haruhara Kotaro、Kinguchi Sho、Matsuda Miyuki、Ohsawa Masato、Minegishi Shintaro、Ishigami Tomoaki、Toya Yoshiyuki、Atobe Yoshitoshi、Yamashita Akio、Umemura Satoshi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 6 ページ: e006120
  • DOI: 10.1161/JAHA.117.006120
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ATRAP Expression in Brown Adipose Tissue Does Not Influence the Development of Diet-Induced Metabolic Disorders in Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohki Kohji、Wakui Hiromichi、Azushima Kengo、Uneda Kazushi、Haku Sona、Kobayashi Ryu、Haruhara Kotaro、Kinguchi Sho、Matsuda Miyuki、Ohsawa Masato、Maeda Akinobu、Minegishi Shintaro、Ishigami Tomoaki、Toya Yoshiyuki、Yamashita Akio、Umemura Satoshi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 18 ページ: E676
  • DOI: 10.3390/ijms18030676
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] PI3 kinase様タンパク質リン酸化酵素SMG1による新たな転写後制御機構の発見 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山下 暁朗, 佐藤 由典, 黒澤 瞳, 廣瀬 博子, 青柳 杏子, 永井 陽子, 大野 茂男
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] PI3 kinase様タンパク質リン酸化酵素SMG1阻害による抗腫瘍効果の解析：SMG1によるNRF2活性制御の発見 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤川 由美子, 山下 暁朗, 大貫 哲男, 鈴木 香絵, 青柳 杏子, 黒澤 瞳, 廣瀬 博子, 永井 陽子, 上村 博司, 吉田 稔, 大野 茂男
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] 新規aPKC結合タンパクp200による上皮細胞極性の調節機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 和教, 麹谷 典子, 廣瀬 博子, 吉濱 陽平, 高柳 亜由美, 山下 暁朗, 平野 久, 大野 茂男
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会