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課題1.【タイトジャンクション(TJ)制御薬の探索】PDZドメイン結合阻害物質の合理的分子設計を行うために、ZO1-PDZ1とそれに強固に結合する化合物NPL-3009の複合体構造決定のためのNMR測定を行い、13C-edited-NOESYの解析に着手した。現在シグナル解析中である。他方、ドラッグリポジショニングや化粧品基準の観点から、アントラニル酸以外のファーマコフォアを有するTJ制御物質として、TJ緩和活性と強化活性を示すフラボノイドをそれぞれ３種と１種発見することができた。これらは、特に化粧品の添加成分（医薬部外品）として有望である。また、グリチルリチンが前述のNPL-3009よりもさらに強くZO1-PDZ1に結合し、他方アグリコンであるグリチルレチニック酸はZO1-PDZ1に結合しないことを見だした。グリチルリチンの上皮細胞に対する薬理活性を調べたところ、クローディンのエンドサイトーシスを若干更新するなどの変化はみられるものの、明確にTJを制御する活性はなかった。
課題2.【細胞形態制御の研究】前述のTJ緩和活性を示すフラボノイドの１つが、併せて強い細胞変形機能を有していた。文献情報などから、TGFβシグナル伝達系の関与が示唆されたため、今後検証する予定である。
課題3.【Wnt阻害薬・AJ制御薬の探索】昨年度単離したDVL-PDZ阻害薬について、既報のDVL-PDZ結合薬剤よりも試験管内でより強く結合することが検証できた。更に、他のPDZドメインにはほとんど結合せず、他のDVL-PDZ結合薬剤よりも特異性が高いことを明らかにした。更にトリプルネガティブ乳がんに一定の細胞増殖抑制効果があることを確認し、特許出願に到った。これらの内容について2018年4月末に論文を投稿した。
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