| 研究課題/領域番号 |
15H04545
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
細川 雅史 北海道大学, 水産科学研究院, 准教授 (10241374)
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| 研究分担者 |
岡松 優子 北海道大学, 獣医学研究科, 講師 (90527178)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | 海洋性カロテノイド / 脂肪組織 / 褐色化 / ミトコンドリア / UCP1 / プロジェニター細胞 / フコキサンチン |
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| 研究実績の概要 |
１．フコキサンチンを投与した食餌性肥満誘導C57BL/6Jマウスの白色脂肪組織（WAT）においてミトコンドリア因子の発現誘導をウエスタンブロッディングにより確認しているが、新たにWATより分離した脂肪細胞の多房化とミトコンドリア誘導細胞を蛍光染色により確認した。
２．C57BL/6Jマウスを用いた食餌性肥満誘導系において、フコキサンチン投与による呼吸商の測定および行動観察を行った結果、行動量への影響は見られないものの呼吸商の低下が認められ、脂肪酸消費の活性化が推察された。
３．株化脂肪細胞であるC3H10T1/2細胞を用いたUCP1 mRNAの発現誘導系を確立した。その系で、種々の海洋性カロテノイドによるUCP1 mRNA発現量への影響を検討した結果、フコキサンチン代謝物であるフコキサンチノールに加え、他の海洋性カロテノイドによるUCP1 mRNAの発現誘導を見出した。更に、炎症因子TNFαの添加によって低下するUCP1 mRNAの発現が、フコキサンチノールにより抑制されることを見出した。これらの結果は、フコキサンチノールによるUCP1 mRNA発現誘導作用が抗炎症作用に関連することを示唆するものである。
４．脂肪組織の褐色化に関連する脂肪細胞数の制御機構についてマウスを用いて解析を行い、(1)褐色脂肪細胞の増殖が交感神経-β3アドレナリン受容体経路により制御されること、(2)ベージュ脂肪細胞の数は組織中のプロジェニター細胞により規定される可能性が高いこと、および(3)プロジェニター細胞の数が加齢に伴い減少すること等を見出した。
５．前年度の研究でシフォナキサンチンによる糖尿病/肥満マウスに対する血中脂質および血糖値の低下作用を見出したが、H28年度はその制御機構として、肝臓における脂肪酸合成酵素および糖新生酵素のmRNA発現低下を明らかにした。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
H28年度は、フコキサンチンによる脂肪組織でのミトコンドリア因子の発現誘導を確認している食餌性肥満マウスモデル系において、呼吸商の低下を観察した。これによって、機能面からフコキサンチンの脂肪酸消費の活性化を明らかにすることができ、順調に計画が進んだ。また、株化脂肪細胞C3H10T1/2を用いたUCP1 mRNAの発現評価系を確立し、フコキサンチン代謝物であるフコキサンチノールに加え、他の海洋性カロテノイドの発現誘導能を見出した。更に、炎症因子によるUCP1 mRNAの発現低下が、フコキサンチンの共存によりキャンセルされたことから、脂肪組織の肥大化に伴い見られる炎症因子を介した脂肪細胞の形質変化をフコキサンチンが制御し、褐色化を誘導することが示唆された。本細胞評価系は作用機構の解明に有用であるため、継続して研究を進める予定である。また、エネルギー消費活性化物質のスクリーニング系としても有用であり、意義深い成果といえる。
一方、褐色脂肪組織（BAT）の活性化機構として褐色脂肪細胞の増殖、WATの褐色化にはプロジェニター細胞数が重要であることを見出した。これらの知見は、BATとWATでは活性化機構が異なることを示すものであり、新たな分子機構の解明につながる極めて興味深い成果である。今後、海洋性カロテノイドによる脂肪組織の褐色化機構を検討するうえで、先駆的な研究展開が期待されるため、高く評価できる。
また、UCP1の発現誘導能に加え、血中脂質および血糖値の低下作用を見出した緑藻由来シフォナキサンチンの制御機構として、肝臓における脂肪酸合成および糖新生酵素のmRNA発現低下を明らかにした。フコキサンチンと一部異なる機序であり、海洋性カロテノイドの多用な構造と機能性を示す興味深い成果である。
以上のように、現在までの進捗状況として、当初の計画通りおおむね順調に進んでいると考える。
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| 今後の研究の推進方策 |
本研究は、海洋性カロテノイドによるミトコンドリア因子の発現誘導を介した脂肪細胞の褐色化作用とそれを基盤としたメタボリックシンドローム予防機構の解明を目的とする。H29年度は、これまでに確立した脂肪組織および細胞の活性化評価系に加え、UCP1 KOマウスを用いた検討を行う。また、作用機構の解明を引き続き進める。
具体的には、分担者の岡松が保有するUCP1 KOマウスにフコキサンチンを投与して、食事性肥満マウスで見られた効果との比較を行う。また、フコキサンチンに加え、シフォナキサンチンのミトコンドリア因子の発現誘導に関わる作用機構の解明をはかるため、脂肪組織およびC3H10T1/2細胞や褐色脂肪細胞を用いた分子機構解析を引き続き行う。特に、PGC-1やPPARなどの転写関連因子への影響に加え、プロジェニター細胞数の褐色脂肪細胞の増殖、マクロファージ遊走の関与についても研究を展開し、脂肪細胞の褐色化制御機構について総合的な解析を試みる。そのため、UCP1 KOマウスやエネルギー消費の測定に関する内容を岡松が担当し、動物や細胞を用いた褐色化機構の解明に関わる内容については細川が分担し、両者の情報交換を密に行いながら、研究を遂行する。特に、本年が最終年度であることを考慮し、成果の取りまとめ、研究発表も念頭に入れて取り組む。
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