| 研究課題/領域番号 |
15H04593
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| 研究機関 | 鳥取大学 |
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研究代表者 |
寸田 祐嗣 鳥取大学, 農学部, 准教授 (20451403)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 人獣共通感染症 / 獣医病理学 / ウイルス / 狂犬病 |
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| 研究実績の概要 |
狂犬病は古くから存在する致死的な人獣共通感染症であり、神経症状発現後の致死率は100％であると考えられている恐ろしい疾患である。原因は狂犬病ウイルスの感染であるが、その病原性や病理発生は不明な点が多い。しかしながら、狂犬病野外株を接種されたウサギは、症状を発現するにも関わらずに耐化し、生残することが判明したため、本ウイルスの病原性は非常にバリエーションがあること、またマウスには致死的感染を起こすため、感染宿主によって感受性が異なることが推察された。感染耐過したウサギの脳を病理組織学的に詳細に検索すると、脳全域に軽度から中等度の神経細胞の変性・壊死を伴う病巣が形成されていた。特に、延髄の橋の病変が最も強く傷害されており、左右差を有していたことから、脳内へのウイルス侵入部位であると考えられた。さらに、病巣内には変性し凝固したようなウイルス抗原を疑う像が観察され、ウイルスの脳内への侵入痕を示唆する所見と考えられた。また結節状に細胞が集簇する部位が認められ、同部位にはT細胞、B細胞、ミクログリア細胞が含まれることが示唆された。突起を伸張した活性化アストロサイトは脳全域に観察されたにも関わらず、結節部には認められなかった。また、血液中と脳脊髄液中のウイルス中和抗体の上昇パターンは、ウイルスの接種経路によって異なっていた。また一方で、既にウイルスに感染した細胞に抗ウイルス抗体を作用させた結果、ウイルスの放出が阻害され、感染が局所に限局する像がみられたため、狂犬病ウイルスの脳内での増殖を阻止する因子として、抗ウイルス抗体に加えて、ミクログリア細胞、T細胞の活性化が重要であることが強く示唆された結果となり、本成果は狂犬病の予防と効果的な治療法を開発するうえで重要な基礎的知見になると考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究では狂犬病の治療法開発に向けた基礎的知見を得ることを目的としている。これまでのところ、狂犬病ウイルス感染モデル動物の解析を中心に検討を進めており、致死的な感染を起こすウイルス株と、耐過するウイルス株との比較解析が可能となった。これらの病変の違い、その成因について今後も検索をすすめることによって、ウイルスの増殖を阻止するために必要な反応が明らかになると考えられ、全4年間の実験計画の1年目としては概ね順調に進展していると判断される。また予想外の進展があった点としては、実際で野外で狂犬病に罹患し死亡した犬の標本を海外（タイ）の研究者より分与していただき、その脳病変内には実験的に観察された病変に類似する変化が一部存在していることが判明したため、野外流行における病変と実験的に作出した病変の比較解析によっても、今後新た研究の展開につながる知見を得られる可能性がある。一方で、生ウイルスを使った感染実験による難しさを痛感したところもあり、感染宿主を含め各種条件においては予想とは異なる症状や病原性が発現するため、今後も慎重で柔軟な研究展開が必要であると思われた。
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| 今後の研究の推進方策 |
実験的に狂犬病ウイルスを接種した動物由来の組織病変について、未だ充分に検討できていないものが8羽分あるため、それら材料の病理組織学的、免疫組織化学的解析を推し進める。さらに、脳脊髄液の採取と解析が比較的容易に実施できるウサギを用いて、脳内免疫反応に関わる頚部リンパ節を中心としたリンパ器官の関与について検討をすすめる。これらは狂犬病の発症後治療へ向けた知見を得るために必要である。一方で、狂犬病の問題点のひとつとして、早期診断、特に発症に関わる早期リスク診断法がないことが挙げられる。この点も発症後治療を難しくしているポイントのひとつであるために、これを解決するための脳脊髄液のプロテオミクス解析、すなわち早期発症リスクマーカーを検索することによって、現在、盲目的に曝露後ワクチンを繰り返すことでしか対応できない状況を改善できると考えられる。同時にその成果は新たな予防・治療のための標的になりうると予想される。
これまでの生ウイルスを使用した材料採取は大分大学医学部、北海道大学人獣共通感染症リサーチセンターの協力によって採取したものであるが、今後は、安全キャビネットの導入を中心とした感染防止策の強化と、病原体所持の届出をすすめ、研究者が所属する研究機関内で実施できるように整備を進める。またインキュベーター等の解析に必要な物品や各種消耗品は、研究期間内に随時、適切に購入して研究を推進する。
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