| 研究課題/領域番号 |
15H04625
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
原田 昌彦 東北大学, 農学研究科, 准教授 (70218642)
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| 研究分担者 |
太田 邦史 東京大学, 大学院総合文化研究科, 教授 (90211789)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | アクチンファミリー / ゲノム安定性 / クロマチン |
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| 研究実績の概要 |
細胞核やクロマチンの構造が、ゲノム安定性に重要な役割を果たしていることが知られている。我々は、細胞核内のアクチンファミリーが、クロマチンリモデリング複合体の構成因子として、また細胞核構造を構築する分子として、DNA損傷修復のエピジェネティック制御に関与すると考えている。これを検証する目的で、二重環状ペプチド（bicyclic peptide)を用いた解析を行った。まず、アクチンファミリーに結合するbicyclic peptideをライブラリーからスクリーニングし、G-actinに結合するbicyclic peptideを得た。さらに、ATP結合部位に変異を導入したArp4を酵母細胞中で発現することにより、INO80クロマチンリモデリング複合体の機能に変化が生じることを示した。またこの細胞におけるINO80結合変化についても、クロマチン免疫沈降法で解析を行っている。また、核移行シグナルを付加したアクチンを培養細胞で発現させた際に、細胞核内にアクチン繊維が形成されると共に、DNA損傷修復能やgamma-H2AXの核内局在に変化が生じることを示した。これらの結果は、アクチンやArp4などの核内のアクチンファミリーが、クロマチン機能制御や細胞核の機能構造形成を介して、ゲノムの安定性に寄与することを示唆するものであり、今後さらにこの実験系を用いた解析を進める。さらに、bicyclic peptideを用いて、核内アクチンファミリーの機能や分子間相互作用の人為的操作を行うことにより、がんや疾病に対する創薬への応用展開を目指す。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
G-actinに結合するbicyclic peptideがスクリーニングによって得られ、今後このbicyclic peptideを評価や研究に用いることができる見込みである。また、核内のアクチンファミリーがゲノム安定性に関与する結果が得られ、今後その分子メカニズムの詳細を解析するための実験系も確立しつつある。
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| 今後の研究の推進方策 |
スクリーニングによって得られたG-actinに結合するbicyclic peptideの生細胞における機能を評価すると共に、これをエピジェネティクスの人為制御の目的でも用いる。また、核内のアクチンファミリーの安定性への寄与に関する分子メカニズムを、詳細に解析する。
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