研究課題
申請者は、従来 TNF 受容体型分子のシグナル伝達に関わるTRAF5が、インターロイキン受容体 gp130 に結合し、 IL-6 受容体シグナルに依存的な STAT3 の活性化を阻害する新たな分子機構を見出した。本研究では、この TRAF5 の阻害機構を明らかにし、TRAF5 による新しい炎症サイトカインシグナル機構の分子基盤の確立を目指す。平成29年度は、主としてTRAF2やTRAF5 の gp130 に対する阻害機構を明らかにするための研究を行なった。TRAF2やTRAF5 が、立体障害的に JAK の近接化を阻害するという仮説を検証するために、gp130の2量体化によりJAK1 が近接することでルシフェラーゼの酵素活性が発現する新たな実験系を確立した。本実験系により TRAF2やTRAF5 がJAK の近接化を阻害することでIL-6受容体シグナルを抑制する機構の存在が明らかになった。一連の研究から、TRAF5のIL-6受容体シグナルに対する阻害作用は、TRAF5を特に高発現するCD4+ T細胞において顕著に検出されることが明らかになった。CD4+T細胞はIL-27受容体も発現し、これらの受容体はgp130を共有する。したがって、TRAF5がIL-27受容体に対しても抑制作用を示すことが予想された。実際に、IL-27受容体を発現しかつTRAF5を過剰発現するBAF細胞株で、IL-27刺激に依存的な細胞増殖応答が低下した。またTraf5-/- CD4+T細胞では、IL-27刺激に依存的なSTAT1のリン酸化が亢進し、IL-27存在下で分化させることでIL-10産生能が亢進した。以上の結果から、TRAF5のgp130シグナルに対する抑制作用は、IL-6受容体だけでなく、IL-27受容体においても発現することが明らかになった。
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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The Journal of allergy and clinical immunology
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10.1016/j.jaci.2018.01.028
