pH環境を感知するOGR1受容体ファミリーの作用機構と生体機能

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04641
• 研究機関: 青森大学
• 研究代表者: 岡島 史和 青森大学, 薬学部, 教授 (30142748)
• 研究分担者: 佐藤 幸市 群馬大学, 生体調節研究所, 准教授 (00302498)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: プロトン / TDAG8 / OGR1 / GPR4 / ミクログリア / 骨代謝 / 内皮細胞 / 樹状細胞

研究実績の概要

(1) GPR4阻害薬: ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）にヒトGPR4を強制発現した細胞を用い、細胞外pHを低下してcAMPや各種サイトカインなどを測定したところ、cAMPやIL-8、VCAM-1,ICAM-1, CXCL2、COX2の発現がpH6.8で有意に増加し、この増加はGPR4の阻害薬でほぼ完全に抑制した。
(2)骨代謝：マウス骨髄から調製した細胞をRANKL存在下で培養すると、OGR1発現の亢進を伴って、多核細胞の形成、破骨細胞マーカーの酒石酸抵抗性酸性ホスファターゼ活性の上昇が見られる。細胞外pHを変え、また、OGR1欠損の効果を調べたが、OGR1欠損の有意な効果は観察されなかった。さらに条件の検討が必要と判断された。
(3) 脳梗塞モデルとグリア細胞機能： 脳虚血部位ではpH低下が伴うことを微小pHメーターを用いて証明した。また、ニッスル染色の結果、TDAG8欠損マウスでは有意に梗塞領域が増大していることを確認した。TDAG8が脳内ではミクログリアに発現していることを考慮すると虚血下におけるミクログリアの活性変化が、TDAG8欠損マウスでの梗塞領域の拡大に関わっていることが推定された。
(4) 呼吸器炎症：卵白アルブミン（OVA）の感作、吸入刺激によるマウスの喘息モデルでOGR1が喘息の進展に関与している。今年度はハウスダストマイトを用いてOGR1欠損の効果を調べた。その結果、肺胞洗浄液中の好酸球の上昇がOGR欠損で優位に抑制していることが判明した。また、所属リンパ節の抗原提示細胞のCD86発現がOGR1欠損で抑制する傾向も見られた。このように、これまでの卵白アルブミン感作モデルと同様に、ハウスダストマイトでもOGR1が喘息発症に関与していることが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Metals differentially activate ovarian cancer G protein-coupled receptor 1 in various species. (2018)
  • 著者名/発表者名: 6.Mochimaru Y, Negishi J, Murakami S, Musha S, Sato K, Okajima F, Tomura H.
  • 雑誌名: Zoolog Sci. 巻: 35 ページ: 109-114
  • DOI: 10.2108/zs170145.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Manganese and cobalt activate zebrafish ovarian cancer G-protein-coupled receptor 1 but not GPR4. (2017)
  • 著者名/発表者名: Negishi J, Omori Y, Shindo M, Takanashi H, Musha S, Nagayama S, Hirayama J, Nishina H, Nakakura T, Mogi C, Sato K, Okajima F, Mochimaru Y, Tomura H
  • 雑誌名: J Recept Signal Transduct Res. 巻: 37 ページ: 401-408
  • DOI: 10.1080/10799893.2017.1298130.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Omega-3 polyunsaturated fatty acids accelerate airway repair by activating FFA4 in club cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: 2.Lee KP, Park SJ, Kang S, Koh JM, Sato K, Chung HY, Okajima F, and Im DS
  • 雑誌名: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 巻: 312 ページ: L835-L844
  • DOI: 10.1152/ajplung.00350.2016.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alamandine reduces leptin expression through the c-Src/p38 MAP kinase pathway in adipose tissue. (2017)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama T, Okajima F, Mogi C, Tobo A, Tomono S, S
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12 ページ: e0178769
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0178769. eCollection 2017.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reactive astrocytes function as phagocytes after brain ischemia via ABCA1-mediated pathway. (2017)
  • 著者名/発表者名: Morizawa YM, Hirayama Y, Ohno N, Shibata S, Shigetomi E, Sui Y, Nabekura J, Sato K, Okajima F, Takebayashi H, Okano H, Koizumi S
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 8 ページ: 28
  • DOI: 10.1038/s41467-017-00037-1.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The proton-sensing G protein-coupled receptor T-cell death-associated gene 8 (TDAG8) shows cardioprotective effects against myocardial infarction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagasaka A, Mogi C, Ono H, Nishi T, Horii Y, Ohba Y, Sato K, Nakaya M, Okajima F, Kurose H
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 ページ: 7812
  • DOI: 10.1038/s41598-017-07573-2.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 細胞外pHの低下によるヒト気管支平滑筋細胞からのIL-8産生亢進の転写調節機序とステロイドの抑制作用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 門脇麻衣子、本定千知、梅田幸寛、森川美羽、安斎正樹、山田秀典、齋藤悠、久田剛志、岡島史和、石塚 全
  • 学会等名: 第66回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] TDAG8欠損マウスでは好酸球性炎症は抑制される (2017)
  • 著者名/発表者名: 鶴巻寛朗、齋藤 悠、茂木千尋、佐藤幸市、佐藤真季子、矢冨正清、蜂巣克昌、古賀康彦、小野昭浩、塚越優介、笠原礼光、澤田友里、村田圭祐、砂長則明、前野敏孝、石塚全、土橋邦生、岡島史和、久田剛志
  • 学会等名: 第66回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] OGR1欠損マウスを用いたHDM気管支モデルの解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 悠、茂木千尋、 鶴巻寛朗、佐藤幸市、佐藤真季子、矢冨正清、蜂巣克昌、古賀康彦、小野昭浩、三浦陽介、塚越優介、澤田友里、中倉敬、前野敏孝、土橋邦生、石塚全、岡島史和、久田剛志
  • 学会等名: 第66回日本アレルギー学会学術大会