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2016 年度 実績報告書

低マグネシウム血症の回避に向けた革新的創薬基盤の構築

研究課題

研究課題/領域番号 15H04657
研究機関岐阜薬科大学

研究代表者

五十里 彰  岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (50315850)

研究分担者 古田 巧  京都大学, 化学研究所, 准教授 (30336656)
遠藤 智史  岐阜薬科大学, 薬学部, 助教 (60433207)
研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2018-03-31
キーワード低Mg血症 / Mgチャネル / バイオマーカー
研究実績の概要

低マグネシウム(Mg)血症は薬物療法において重大な障害になるが、その発症機序は大部分が不明であり、有効な治療法は全く開発されていない。本研究では、低Mg血症におけるMgチャネルの発現異常機構の全容を分子レベルで解明し、低Mg血症の回避及び治療につながる薬剤の開発基盤を構築する。さらに、従来の血液検査で見逃されていた低Mg血症を早期診断するためのバイオマーカーを開発することを目的とする。今年度は、下記の3点について研究成果が得られた。
1. ヒトCLDN16 Mgチャネルの腎尿細管における新たな生理機能として、細胞膜に発現するナトリウム交換体の機能調節に関与することを見出した。また、CLDN16の細胞膜へのトラフィッキングにFXYD2が関与することを解明した。
2. 腎尿細管上皮細胞において、抗がん剤のゲフィチニブ処理によりTRPM6 Mgチャネルの発現量が低下した。この発現低下を回避する因子を探索し、TNF-alphaを見出した。TNF-alphaはNF-kBのリン酸化を介して、TRPM6の転写活性を増大させた。また、TRPM6プロモーター領域へのNF-kBの結合は、NF-kB選択的阻害薬の共処理によって阻害された。TNF-alpha以外の因子の同定にも成功し、その作用機序を検討中である。
3. 低マグネシウム血症の新規診断マーカーの探索において、マイクロアレイ解析によりTRPM7を見出した。TRPM7は全身に普遍的に発現するが、血球細胞を低Mg状態で培養するとTRPM7の発現量が低下した。この他にも、新たなマーカー分子が見出されたため、その有用性について検討する必要がある。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

今年度予定していた3つの課題について、ほぼ計画通りに進んでいる。

今後の研究の推進方策

平成28年度の課題がおおむね順調に進行したため、平成29年度は当初の計画通りに進める予定であるが、代表者と分担者が密に連絡をとり、研究の進行を加速させる。研究成果の一部を学会発表したが、より積極的に学会発表することにより、研究成果を社会や国民に広く発信する。さらに、研究成果を論文にまとめ、国際学術雑誌に発表する。

  • 研究成果

    (13件)

すべて 2017 2016 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 謝辞記載あり 4件) 学会発表 (8件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Down-regulation of claudin-2 expression and proliferation by epigenetic inhibitors in human lung adenocarcinoma A549 cells2017

    • 著者名/発表者名
      Hichino A, Okamoto M, Taga S, Akizuki R, Endo S, Matsunaga T, Ikari A
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 292 ページ: 2411-2421

    • DOI

      10.1074/jbc.M116.762807

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Claudin-5, -7, and -18 suppress proliferation mediated by inhibition of phosphorylation of Akt in human lung squamous cell carcinoma2017

    • 著者名/発表者名
      Akizuki R, Shimobaba S, Matsunaga T, Endo S, Ikari A
    • 雑誌名

      Biochimica et Biophysica Acta

      巻: 1864 ページ: 293-302

    • DOI

      10.1016/j.bbamcr.2016.11.018

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Up-regulation of transient receptor potential melastatin 6 channel expression by tumor necrosis factor-α in the presence of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor2016

    • 著者名/発表者名
      Furukawa C, Fujii N, Manabe A, Matsunaga T, Endo S, Hasegawa H, Ito Y, Yamaguchi M, Yamazaki Y, Ikari A
    • 雑誌名

      Journal of Cellular Physiology

      巻: 印刷中 ページ: -

    • DOI

      10.1002/jcp.25709

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Hypotonic stress-induced down-regulation of claudin-1 and -2 mediated by dephosphorylation and clathrin-dependent endocytosis in renal tubular epithelial cells2016

    • 著者名/発表者名
      Fujii N, Matsuo Y, Matsunaga T, Endo S, Sakai H, Yamaguchi M, Yamazaki Y, Sugatani J, Ikari A
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 291 ページ: 24787-

    • DOI

      10.1074/jbc.M116.728196

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] PDZRN3によるクローディン-16の細胞内局在の調節2017

    • 著者名/発表者名
      丸中歌奈、古川千紗、藤井尚子、木村徹、遠藤智史、松永俊之、山崎泰広、山口賢彦、五十里彰
    • 学会等名
      第94回日本生理学会大会
    • 発表場所
      静岡
    • 年月日
      2017-03-28 – 2017-03-30
  • [学会発表] TNF-alphaによるTRPM6マグネシウムチャネルの発現増加機構の解明2017

    • 著者名/発表者名
      古川千紗、眞鍋綾、藤井尚子、遠藤智史、松永俊之、山崎泰広、山口賢彦、五十里彰
    • 学会等名
      第94回日本生理学会大会
    • 発表場所
      静岡
    • 年月日
      2017-03-28 – 2017-03-28
  • [学会発表] 肺腺癌細胞のクローディン-2発現と抗癌剤感受性に対するカフェ酸フェネチルエステルの効果2016

    • 著者名/発表者名
      谷前朝海、園木寛之、遠藤智史、松永俊之、五十里彰
    • 学会等名
      第7回機能性健康食品研究講演会
    • 発表場所
      岐阜
    • 年月日
      2016-12-03 – 2016-12-03
  • [学会発表] 肺腺がん細胞のクローディン-2発現を抑制するフラボノイドの探索と機序の解明2016

    • 著者名/発表者名
      園木寛之、谷前朝海、遠藤智史、松永俊之、五十里彰
    • 学会等名
      第38回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
    • 発表場所
      愛知
    • 年月日
      2016-11-17 – 2016-11-18
  • [学会発表] クローディン-18による肺腺がん細胞の増殖抑制におけるZO-2の関与2016

    • 著者名/発表者名
      秋月梨佐、下馬場駿、松永俊之、遠藤智史、五十里彰
    • 学会等名
      第63回中部日本生理学会
    • 発表場所
      愛知
    • 年月日
      2016-11-04 – 2016-11-05
  • [学会発表] クラスリン依存性エンドサイトーシスを介した細胞間接着分子claudinの発現調節2016

    • 著者名/発表者名
      藤井尚子、遠藤智史、松永俊之、五十里彰
    • 学会等名
      日本病院薬剤師会東海ブロック日本薬学会東海支部合同学術大会2016
    • 発表場所
      岐阜
    • 年月日
      2016-10-30 – 2016-10-30
  • [学会発表] 細胞間接着分子クローディンが起点となる肺扁平上皮癌の細胞増殖調節機構2016

    • 著者名/発表者名
      秋月梨佐、下馬場駿、松永俊之、遠藤智史、五十里彰
    • 学会等名
      第62回日本薬学会東海支部大会
    • 発表場所
      愛知
    • 年月日
      2016-07-09 – 2016-07-09
  • [学会発表] 肺腺癌細胞におけるクローディン-2発現に対するHDAC阻害剤の効果2016

    • 著者名/発表者名
      岡本美樹、多賀小枝子、七野亜沙美、松永俊之、遠藤智史、五十里彰
    • 学会等名
      第80回日本生化学会中部支部シンポジウム
    • 発表場所
      三重
    • 年月日
      2016-05-21 – 2016-05-21
  • [備考] 岐阜薬科大学生命薬学大講座生化学研究室

    • URL

      http://sv1.gifu-pu.ac.jp/lab/seika/

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公開日: 2018-01-16  

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