| 研究課題/領域番号 |
15H04658
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| 研究機関 | 東京薬科大学 |
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研究代表者 |
林 良雄 東京薬科大学, 薬学部, 教授 (10322562)
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| 研究分担者 |
高山 健太郎 東京薬科大学, 薬学部, 助教 (70611482)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | ペプチド誘導体 |
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| 研究実績の概要 |
（A）ニューロメジンU（NMU）誘導体ペプチドを用いた抗肥満薬の創製研究
ペプチドアゴニストのアゴニスト活性を保持したまま、C末端のArg-Asn間のアミド結合周辺の非天然化による代謝安定化が可能か検証した。P1部位Argの誘導体としてベンゼン環上にアミジノ基を有するもの、Nメチル化アミノ酸、β-アミノ酸化などの導入を試みたが、アゴニスト活性が消失した。したがって、昨年度までの成果を鑑み、P4～6部位のアミノ酸置換による代謝安定化に注力した。興味深いことに、P4部位の嵩高さの増加と共に、１型NMU受容体選択性が大きく向上することを見出した。本成果をもとに国内特許出願を行った。一方で、２型選択的アゴニストが鼻腔内投与により抗肥満効果を示すことが明らかとなった。更なる、投与方法の最適化を進めていく。
（B）筋萎縮性疾患克服のための高活性マイオスタチン阻害ペプチド創製研究
２３残基のマウスマイオスタチンプロドメイン由来ペプチド1を基に、Alaスキャンによりマイオスタチン阻害活性に重要なアミノ酸残基を特定した。既報のN末端Trp（昨年度実施）に加え、げっ歯類に特徴的なTyr残基、および種間で保存性の高いLeu, Ile部位に着目した構造活性相関研究を実施した。その結果、N末端から１８残基目のLeuをIleに置換することで活性が向上することを明らかにした。更に、N末端から１２残基目のAla部位にTrpを導入することでも活性向上が認められた。これらの知見を、昨年度に獲得したN末端Trp残基を2-naphthyloxyacetyl基に変換したペプチドに組み込んだ新規ペプチド誘導体CR-13は、リードペプチド1よりも約10倍高いマイオスタチン阻害活性を示した。今後は、CR-13を基に代謝安定化、あるいは結合部位解析研究を進めていく。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
（A）ニューロメジンU（NMU）誘導体ペプチドを用いた抗肥満薬の創製研究、（B）筋萎縮性疾患克服のための高活性マイオスタチン阻害ペプチド創製研究、共に新規ペプチド誘導体の創出に成功しており、これらの誘導体を用いた研究の進展が来年度も見込まれるため、研究は順調に進捗していると言える。
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| 今後の研究の推進方策 |
（A）ニューロメジンU（NMU）誘導体ペプチドを用いた抗肥満薬の創製研究
ヘキサペプチドアゴニスト中のトロンビン認識におけるP4～P6部位の更なる非天然化により、代謝安定性を高める。
またフルアゴニスト活性を発現させるための構造的基盤の解明にもアプローチする。研究協力者と連携し、１型選択的アゴニストおよび２型選択的アゴニストそれぞれの動物での投与経路最適化を進めていく。
（B）筋萎縮性疾患克服のための高活性マイオスタチン阻害ペプチド創製研究
CR-13を基盤に、Dアミノ酸の導入や、環状化、更なる短鎖化が可能かを検証していく。研究協力者と連携し、SBDDに繋がる結合部位同定研究、動物での効果の検証を進めていく。
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