危険ドラッグの生体への障害メカニズムおよびShati/Nat8lによる保護効果

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04662
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 新田 淳美 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 教授 (20275093)
• 研究分担者: 宮本 嘉明 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 准教授 (20449101) ; 宇野 恭介 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 助教 (30608774)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 危険ドラッグ / メタンフェタミン / 薬物依存 / THC

研究実績の概要

危険ドラッグはカチノン系とカンナビノイド系に大別される。メタンフェタミンおよびテトラヒドロカンナビノール (Tetrahydrocannabinol; THC)が前者および後者のそれぞれ代表である。マリファナ成分にも含まれるTHCの毒性や依存性に対するShati/Nat8lの抑制効果を本年は検討した。Shati/Nat8lを組み込んだウィスルベクターをマウス脳に注入し、側坐核でのShati/Nat8lの発現量を増加させた。THCの投与は、不安作用や鎮痛作用を発現させるが、マウス側坐核でのShati/Nat8lを発現増強させることで、これらの作用を部分的に抑制した。
また、カチノン系薬物の代表であるメタンフェタミンによって、Shati/Nat8lの発現量が増加することを我々は今までにも明らかにしていたが、マウス側坐核における調節機構についても分子生物学的に検討をした。Shati/Nat8lのプロモーター部位については、今までに全く明らかにされていなかったが、マウスShati/Nat8lのプロモーター部位を明らかにし、３つの転写調節部位があることを示した。その中で、サイトカインおよびcAMPの反応性のあるドメインがメタンフェタミン誘発の発現増強に効果があることを証明した。
本研究結果は、危険ドラッグのカチノン系とカンナビノイド系の両方について、Shati/Nat8lに保護効果があること、さらには、発現調節作用があることを明らかにし、依存薬物乱用のための予防、診断および治療法につながることが期待される。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究目的であるShati/Nat8lの危険ドラッグ薬理作用への抑制効果については、カチノン系の代表としてメタンフェタミン、カンナビノイド系の代表として、THCを対象として、予定通りに研究が進捗した。我が国で、危険ドラッグは今までに多様されていた典型的な違法薬物とは異ることから、その未知の毒性や作用が問題視されていたMethylenedioxypyrovalerone （MDPV）、メフェドロン、α-Pyrrolid　inopentiophenone(α-PVP)や合成カンナビノイド系の代表として、JWH-018およびAM-2201の検討を当初は予定していたが、これら薬物については、2014年12月の医薬品医機器法の改正で、これらのすでに法規制がされている薬物での事犯が見られなくなった。そのこともあり、すでに社会で乱用される可能性が低くなっているこれらの典型的危険ドラッグよりも、カンナビノイド系薬物の代表であるTHCについて深く研究を実施した。THCは2014年から15年にかけて、海外の一部の地域にて、法規制が緩和され、我々日本からの旅行者も使用できることから、日本でもブレイクする可能性があり、先駆けて、その作用メカニズムや他の乱用薬物との相乗的作用の検討を行うことは意義深いこと考えられる。
しかしながら、THCは、人間においては、乱用性や依存性が高いもののマウスなどの実験動物で行動変化を捉えることは容易でなく、先行研究もほとんどなかった。我々は本年度の研究でマウスへのTHC投与への行動変化を理論的に捉えることに成功した。本投与モデルマウスを用いて、Shati/Nat8lの危険ドラッグの薬理作用の抑制メカニムズを明らかにした。これらの新知見は、新たな乱用薬物の薬理作用発現機構に迫ることができると考えている。

今後の研究の推進方策

平成27年度の本研究では、危険ドラッグの１つで、合成カンナビノイド系の基本骨格であるTHCの薬理作用をマウスで検出することに成功し、その作用の一部は、Shati/Nat8lで抑制されることも見出した。Shati/Nat8lは、N-acetulasparatate(NAA)やNAA-glutamate (NAAG)の産生促進を介してメタンフェタミンの毒性を抑制することを我々は、すでに報告しているが、THCへの毒性抑制に対するメカニズムを検討する予定である。その方法としては、NAAやNAAGの脳内含量メカニズムの変動を明らかにし、さらには、in vivo マイクロダイアリシスによるドパミンを含む神経伝達物質の脳内遊離量の変動を明らかにする。また、メタンフェタミンとTHCの毒性発現の作用機序として大きく異なる点として、γ-アミノ酪酸　(GABA)神経系への関与があることから、、Shati/Nat8lへのGABA作動性神経系への効果について重点的に検討をするつもりである。
それらのShati/Nat8lによる危険ドラッグの毒性発現抑制メカニズムをもとにして、危険ドラッグの毒性のスクリーニングの方法の確立や治療薬の検索につなげる予定である。特に、メタンフェタミンによるShati/Nat8lの発現増強がそのプロモーター部位での調節によることが明らかとなったことから、メタンフェタミンと類似の薬理作用を持つ化合物のスクリーニング法を応用して、新たな危険ドラッグの検出方法の創生にも発展させるつもりである。

研究成果

• [国際共同研究] 瀋陽薬科大学(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: 瀋陽薬科大学
• [国際共同研究] Graz University of Technology(オーストリア)
  • 国名: オーストリア
  • 外国機関名: Graz University of Technology
• [雑誌論文] Pseudoginsenoside-F11 inhibits methamphetamine-induced behaviors by regulating dopaminergic and GABAergic neurons in the nucleus accumbens (2016)
  • 著者名/発表者名: Fu K, Lin H, Miyamoto Y, Wu C, Yang J, Uno K, Nitta A
  • 雑誌名: Psychopharmacology (Berl) 巻: 235 ページ: 831-840
  • DOI: 10.1007/s00213-015-4159-8
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Analysis of pharmacist-patient communication using the Roter Method of Interaction Process Analysis System. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakayama C, Kimata S, Oshima T, Kato A, Nitta A.
  • 雑誌名: Res Social Adm Pharm 巻: 12 ページ: 319-526
  • DOI: 10.1016/j.sapharm.2015.05.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deletion of SHATI/NAT8L decreases the N-acetylaspartate content in the brain and induces behavioral deficits, which can be ameliorated by administering N-acetylaspartate (2015)
  • 著者名/発表者名: Toriumi K, Mamiya T, Song Z, Honjo T, Watanabe H, Tanaka J, Kondo M, Mouri A, Kim HC, Nitta A, Fukushima T, Nabeshima T.
  • 雑誌名: Eur Neuropsychopharmacol. 巻: 25 ページ: 2108-2117
  • DOI: 10.1016/j.euroneuro.2015.08.003
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Induction of neuronal axon outgrowth by Shati/Nat8l by energy metabolism in mice cultured neurons. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sumi K, Uno K, Matsumura S, Miyamoto Y, Furukawa-Hibi Y, Muramatsu S, Nabeshima T, Nitta A.
  • 雑誌名: Neuroreport. 巻: 26 ページ: 740-746
  • DOI: 10.1097/WNR.0000000000000416
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Piccolo Intronic Single Nucleotide Polymorphism rs13438494 Regulates Dopamine and Serotonin Uptake and Shows Associations with Dependence-Like Behavior in Genomic Association Study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Uno K, Nishizawa D, Seo S, Takayama K, Matsumura S, Sakai N, Ohi K, Nabeshima T, Hashimoto R, Ozaki N, Hasegawa J, Sato N, Tanioka F, Sugimura H, Fukuda KI, Higuchi S, Ujike H, Inada T, Iwata N, Sora I, Iyo M, Kondo N, Won MJ, Naruse N, Uehara-Aoyama K, Itokawa M, Yamada M, Ikeda K, Miyamoto Y, Nitta A.
  • 雑誌名: Curr Mol Med 巻: 15 ページ: 265-274
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stability of octreotide acetate decreases in a sodium bisulfate concentration-dependent manner: compatibility study with morphine and metoclopramide injections. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanabe K, Wada J, Ohkubo J, Nitta A, Ikezaki T, Takeuchi M, Handa A, Tanaka M, Murakami N, Kashii T, Kitazawa H.
  • 雑誌名: Eur J Hosp Pharm Sci Pract 巻: 22 ページ: 171-175
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pubertal administration of antiserum against nerve growth factor regresses renal vascular remodeling in spontaneously hypertensive rats. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohara M, Tomoda F, Koike T, Liu H, Uno K, Nitta A, Inoue H.
  • 雑誌名: Clin Exp Pharmacol Physiol 巻: 42 ページ: 687-694
  • DOI: doi: 10.1111/1440-1681.12411.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a communication learning program for pharmacists (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakayama C, Oshima T, Kato A, Nitta A
  • 雑誌名: Jap J Pharm Health Care Sci 巻: 41 ページ: 80-92
  • 査読あり
• [学会発表] 新規精神活動制御分子Shati/Nat8lの生理機能解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 新田淳美
  • 学会等名: 応用薬理シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2016-08-04 – 2016-08-05
  • 招待講演
• [学会発表] ドパミンおよびGABA作動性神経系を介するアメリカ人参由来サポニンPF11のメタンフェタミンによる行動変化への抑制作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 傅柯ゼン, 宮本嘉明, 呉春福, 楊静玉, 新田 淳美
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-03-09 – 2016-03-11
• [学会発表] 精神疾患におけるプレシナプス性タンパク質Piccoloの関連 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐藤慶治, 宮本嘉明, 稲垣良, 袖山健吾, 村松慎一, 鍋島俊隆, 新田淳美
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-03-09 – 2016-03-11
• [学会発表] メタンフェタミン誘発行動変化とドパミン遊離をマウス側坐核でのピッコロノックダウンは抑制する (2016)
  • 著者名/発表者名: 葛 斌, 宇野 恭介, 森下 誠也, 村松 慎一, 宮本 嘉明, 新田 淳美
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-03-09 – 2016-03-11
• [学会発表] Docetaxelによる爪障害発現時期および重篤化の新規予測因子 (2015)
  • 著者名/発表者名: 16.高畑英信, 田辺公一, 高木昭佳, 久田勢津子, 山之内恒昭, 三村康彦, 新田淳美, 安田初奈, 菓子井達彦, 足立伊左雄
  • 学会等名: 第25回日本医療薬学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-11-11 – 2015-11-13
• [学会発表] ドパミン神経系におけるN-アセチルトランスフェラーゼShati/Nat8lを介した機能制御メカニズム (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮本嘉明, 宇野恭介, 鍋島俊隆, 新田淳美
  • 学会等名: 平成27年度アルコール・薬物依存関連学会合同学術総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-10-11 – 2015-10-13
• [学会発表] Accumbal TMEM168 overexpression in mice inhibits methamphetamine-induced hyperlocomotion and CPP (2015)
  • 著者名/発表者名: Kequan Fu, Yoshiaki Miyamoto, Eriko Saika, Shin-ichi Muramatsu, Kyosuke Uno, Atsumi Nitta
  • 学会等名: 平成27年度アルコール・薬物依存関連学会合同学術総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-10-11 – 2015-10-13
• [学会発表] Analysis of pharmacist-patient communication using the roter method of interaction process annalysis system (2015)
  • 著者名/発表者名: Oshima T, Nakayama C, Kato A, Nitta A
  • 学会等名: The 75th FIP World Congress of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 2015
  • 発表場所: Dusseldorf
  • 年月日: 2015-09-29 – 2015-10-03
  • 国際学会
• [学会発表] 精神疾患患者における末梢血中SHATI/NAT8LのDNAメチル化率の低下 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岩田美奈, 宇野恭介 ,宮崎杜夫, 袖山健吾, 山森英長, 藤本美智子, 安田由華, 橋本亮太, 宮本嘉明, 鍋島俊隆, 武田雅俊, 新田淳美
  • 学会等名: 第45回日本神経精神薬理学会年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-09-24 – 2015-09-26
• [学会発表] マウス前頭前皮質での Piccolo ノックダウンによるシナプス機能障害 (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮本嘉明, 佐藤慶治, 稲垣良, 村松慎一, 鍋島俊隆, 宇野恭介, 新田淳美
  • 学会等名: 第45回日本神経精神薬理学会年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-09-24 – 2015-09-26
• [学会発表] マウス前頭前皮質におけるPiccolo 発現低下による統合失調症様行動の誘導 (2015)
  • 著者名/発表者名: 新田淳美
  • 学会等名: 第45回日本神経精神薬理学会年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-09-24 – 2015-09-26
  • 招待講演
• [学会発表] 培養神経細胞における精神疾患関連分子Shati/Nat8lの突起伸長への影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 宇野恭介, 鷲見和之, 松村祥平, 宮本嘉明, 古川-日比陽子, 鍋島俊隆, 村松慎一,新田淳美
  • 学会等名: 第66回日本薬理学会北部
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2015-09-18 – 2015-09-18
• [学会発表] Shati/Nat8l induces axon outgrowth via energy metabolism in the primary cultured neurons of mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Nitta Atsumi, Sumi Kazuyuki, Uno Kyosuke, Matsumura Shohei, Miyamoto Yoshiaki, Furukawa-Hibi Yoko, Muramatsu Shin-ichi, Nabeshima Toshitaka
  • 学会等名: 第58回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 大宮
  • 年月日: 2015-09-11 – 2015-09-13
• [学会発表] マウス前頭前皮質におけるPiccoloの発現低下による神経機能障害 (2015)
  • 著者名/発表者名: 新田淳美, 稲垣良, 佐藤慶治, 村松慎一, 鷲見和之, 鍋島俊隆, 宇野恭介, 宮本嘉明
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2015
  • 発表場所: 船橋
  • 年月日: 2015-08-27 – 2015-08-28
• [学会発表] 新規分子Shtai/Nat8lによる薬物依存および精神疾患の治療を目指すためのストラテジー (2015)
  • 著者名/発表者名: 新田淳美, 宮崎杜夫, 岩田美奈, 菊地佑, 袖山健吾, 宇野恭介
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2015
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-07-04 – 2015-07-05
  • 招待講演
• [図書] 脳21 (2016)
  • 著者名/発表者名: 新田淳美、宇野恭介、鍋島俊隆、宮本嘉明
  • 総ページ数: 92
  • 出版者: 金芳堂
• [備考] 富山大学薬学部薬物治療学研究室ホームページ
  • URL: http://www.pha.u-toyama.ac.jp/yakuchi/top.html
• [備考] こころの病気を探求する
  • URL: http://sai-jisedai.jugem.jp/