| 研究課題/領域番号 |
15H04662
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| 研究機関 | 富山大学 |
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研究代表者 |
新田 淳美 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 教授 (20275093)
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| 研究分担者 |
宮本 嘉明 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 准教授 (20449101)
宇野 恭介 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 助教 (30608774)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | 危険ドラッグ / ＴＨＣ / Ｓｈａｔｉ／Ｎａｔ８ｌ / メタンフェタミン / PF11 / ＣＲＥＢ / プロモーター |
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| 研究実績の概要 |
危険ドラッグの蔓延が危惧されていたが、法的整備が急速にすすめられ、現在では、乱用は、鎮静化している。危険ドラッグは、カチノン系とカンナビノイド系に大別され、メタンフェタミンおよびテトラヒドロカンナビノー(THC) が前者および後者のそれぞれ代表である。それら２つの乱用薬物に対してのShati/Nat8lの毒性抑制作用を検討した。カンナビノイド系の危険ドラッグで、大麻成分にも含まれるTHCの毒性へのShati/Nat8lの保護作用を検討を27年度より開始し、28年度は差異のある結果を得ることができた。また、メタンフェタミンの依存性および毒性へのShati/Nat8lの保護効果やその制御についても検討を行った。特に28年度には、メタンフェタミンによりShati/Nat8lの発現をin vivo およびin vitroで解明した。Shati/Nat8l のプロモーター部位のCREBが重要であり、加えて、ドパミンD1受容体の下流シグナルが重要であることをPlos one に発表することができた。
また、危険ドラッグや依存症治療薬の開発についても検討を行った。アメリカニンジン由来のサポニン成分のPF11が覚醒剤依存を抑制したが、THCへの作用には影響をおよぼさなかった。THCが主成分である大麻の摂取が合法となる国や地域がでてきており、我国での使用についても議論がおこっている。そのため、THCがうつや不安や健忘を起すかどうかの検討をした。次年度以降は、
これらの精神障害に対して、Shati/Nat8lが抑制するかを明確にし、そのメカニズムを明らかにする予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
申請当初は、危険ドラッグ全般への毒性抑制作用を焦点としていた。危険ドラッグにはカチノン系とカンナビノイドがあることから、両者の毒性の発現やメカニズムの解明を目的として研究を開始した。研究開始からの1年間で迅速な法規制が行われ、路上店やネットでの販売がなくなり、乱用が沈静化した。そこで、現在、社会的注目度も大きい大麻成分のカンナビノイド系薬物のTHCとカチノン系薬物のメタンフェタミンの２つに絞って毒性発現メカニズムやその防止に研究の焦点を絞ることにした。その中で、計画通りまたは若干上回る一定の成果をあげてきている。
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| 今後の研究の推進方策 |
本研究で扱う危険ドラッグをそれぞれマウスに投与して、マウス側坐核からのドパミン遊離量およびグルタミン酸遊離量をin vivo マイクロダイアリシスで測定する。 1.カンビノイド系危険ドラッグの神経細胞死に与える影響についての検討 ドパミンやグルタミン酸の放出量が著しく増加したTHCの毒性に対して、Shati/Nat8l の効果をAAVを用いて検討する。 2.カンナビノイド系危険ドラッグの学習障害についての検討 依存性薬物を継続摂取した折に観察される学習障害の焦点を移して、検討を行う。 3.カンナビノイド系危険ドラッグ投与後の脳内各部位でのShati/Nat8l発現量の変化の検討 危険ドラッグそれぞれを１回、または１日１回21日間投与したマウスの脳各部位（前頭葉皮質、側坐核、線条体および海馬）を用いて、mRNAを抽出し、リアルタイムRT-PCR法にて発現量の変化を検討する。 4.カナビノイド系危険ドラッグの脳に与える障害に対するShat/Nat8lの抑制効果の検討 Shati/Nat8lを脳局所的に過剰発現させるためには、アデノ随伴ウィルスベクターを用いる。Shati/Nat8lを組み込んだものを側坐核または海馬に注入し、部位を特定して発現を増加させる。加えて、我々は、現在、Shati/Nat8lをCre系にてコンディショナルノックアウトできるマウスを現有しているので、これらのマウスで、カンナビノイド系危険ドラッグでの脳への影響が増大するかどうかについても検討することで、Shati/Nat8lと危険ドラッグの関係を確固たるものとする。
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