危険ドラッグの生体への障害メカニズムおよびShati/Nat8lによる保護効果

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04662
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 新田 淳美 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 教授 (20275093)
• 研究分担者: 宮本 嘉明 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 准教授 (20449101) ; 宇野 恭介 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 助教 (30608774)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: SHATI/NAT8L / 危険ドラッグ / メタンフェタミン / THC / 薬物依存 / ケタミン

研究実績の概要

本研究で扱う危険ドラッグをそれぞれマウスに投与して、マウス側坐核からのグルタミン酸の遊離量およびセロトニンの遊離量をin vivo マイクロダイアリシスで測定した。
危険ドラッグには、カチノン系とカンナビノイド系があり、前者については、脳神経細胞への影響について調べられてきているが、カンナビノイド系については、不明であったことから、我々は、培養神経細胞や神経様の細胞株を用いて、細胞毒性の検討を行った。メタンフェタミンと類似の骨格を持つカチノン系については、マウスを用いた薬物依存の行動実験の方法が確立しているが、カンナビノイド系での行動的な実験系の確立が遅れており、実験の確立も行う。我々は、メタンフェタミンを連続投与したマウス側坐核で発現量が増加する分子としてSHATI/NAT8Lを見出し、うつ病や統合失調症との関連、発現制御メカニズム、注意欠損多動症等との関連を数多く報告してきている。特に、覚醒剤依存に対しては、ドパミン遊離量の低下を介して、抑制的に働くことを報告してきている。危険ドラッグに対する毒性や行動異常に対してのShati/Nat8lの保護効果を検討し、危険ドラッグを含む乱用薬物への依存に対する治療薬や診断方法の確立を目指すことが本研究の目的である。27-28年には、THCを中心に薬物依存性の検討を行ったが、最終年度となる29年度は、細胞毒性やSHATI/NAT8L発現制御メカニズムを中心に検討を行った。そのために、アデノ随伴ウィルスにShati/Nat8lを組み込み、脳局所的にSHATI/NAT8Lの発現量を増加させ、THCでの場所嗜好性の確立にチャレンジし、成功させた。
危険ドラッグは法的規制や国民の意識の高さもあり、我国では、大きな蔓延はなく鎮静化したが、現在、問題になっている大麻の合法化に対しても本研究成果は一石を投じるものであり、意義深いと考えられる。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Shati/Nat8l knockout mice show behavioral deficits ameliorated by atomoxetine and methylphenidate (2018)
  • 著者名/発表者名: Toriumi Kazuya、Tanaka Junko、Mamiya Takayoshi、Alkam Tursun、Kim Hyoung-Chun、Nitta Atsumi、Nabeshima Toshitaka
  • 雑誌名: Behavioural Brain Research 巻: 339 ページ: 207～214
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2017.11.040
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Overexpression of transmembrane protein 168 in the mouse nucleus accumbens induces anxiety and sensorimotor gating deficit (2017)
  • 著者名/発表者名: Fu Kequan、Miyamoto Yoshiaki、Sumi Kazuyuki、Saika Eriko、Muramatsu Shin-ichi、Uno Kyosuke、Nitta Atsumi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 12 ページ: e0189006
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0189006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Behavioral impairment in SHATI/NAT8L knockout mice via dysfunction of myelination development (2017)
  • 著者名/発表者名: Sumi Kazuyuki、Uno Kyosuke、Noike Hiroshi、Tomohiro Takenori、Hatanaka Yasumaru、Furukawa-Hibi Yoko、Nabeshima Toshitaka、Miyamoto Yoshiaki、Nitta Atsumi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 16872
  • DOI: 10.1038/s41598-017-17151-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of the accumbal osteopontin-interacting transmembrane protein 168 in methamphetamine-induced place preference and hyperlocomotion in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Fu Kequan、Miyamoto Yoshiaki、Otake Kazuya、Sumi Kazuyuki、Saika Eriko、Matsumura Shohei、Sato Naoki、Ueno Yuka、Seo Seunghee、Uno Kyosuke、Muramatsu Shin-ichi、Nitta Atsumi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 13084
  • DOI: 10.1038/s41598-017-13289-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Striatal N-Acetylaspartate Synthetase Shati/Nat8l Regulates Depression-Like Behaviors via mGluR3-Mediated Serotonergic Suppression in Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Yoshiaki、Iegaki Noriyuki、Fu Kequan、Ishikawa Yudai、Sumi Kazuyuki、Azuma Sota、Uno Kyosuke、Muramatsu Shin-ichi、Nitta Atsumi
  • 雑誌名: International Journal of Neuropsychopharmacology 巻: 20 ページ: 1027～1035
  • DOI: 10.1093/ijnp/pyx078
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The involvement of brain-derived neurotrophic factor in 3,4-methylenedioxymethamphetamine-induced place preference and behavioral sensitization (2017)
  • 著者名/発表者名: Mouri Akihiro、Noda Yukihiro、Niwa Minae、Matsumoto Yurie、Mamiya Takayoshi、Nitta Atsumi、Yamada Kiyofumi、Furukawa Shoei、Iwamura Tatsunori、Nabeshima Toshitaka
  • 雑誌名: Behavioural Brain Research 巻: 329 ページ: 157～165
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2017.04.052
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Methamphetamine induces Shati/Nat8L expression in the mouse nucleus accumbens via CREB- and dopamine D1 receptor-dependent mechanism (2017)
  • 著者名/発表者名: Uno Kyosuke、Miyazaki Toh、Sodeyama Kengo、Miyamoto Yoshiaki、Nitta Atsumi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 12 ページ: e0174196
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0174196
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] nduction system of Shati/Nat8L expression by methamphetamine via dopamine D1 signaling pathway (2017)
  • 著者名/発表者名: Uno K, Miyazaki T, Miyamoto Y, Nitta A
  • 学会等名: The 5th Congress of AsCNP 2017
  • 国際学会
• [学会発表] The combination of presynaptic cytomatrix protein Piccolo knockdown in the prefrontal cortex and mild social defeat stress induces schizophrenia-like behaviors in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Y, Hamatani K, Inagaki R, Sato K, Muramatu SI, Nabeshima T, Uno K, Nitta A.
  • 学会等名: The 5th Congress of AsCNP 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Novel molecules, Shati/Nat8l, Piccolo and TMEM168, protect methamphetamine dependence in mice. Joint AsCNP-ASNP meeting (JM02 Addiction research collaborations in Asia) (2017)
  • 著者名/発表者名: Nitta A
  • 学会等名: The 5th Congress of AsCNP 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Study of Teneurin-4 function to establish the bipolar disease mice model using CRISPR-Cas9 system (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyashita M, Uno K, Nakano F, Nishizono H, Muramatsu SI , Miyamoto Y, Nitta A
  • 学会等名: 第60回日本神経化学会大会
• [学会発表] Effects of SHATI/NAT8L overexpression in the striatum on social stress sensitivity in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyanishi H, Uno K, Miyazaki T, Sodeyama K, Fuziwara T, Muramatsu SI , Miyamoto Y, Nitta A
  • 学会等名: 第60回日本神経化学会大会
• [学会発表] Enhanced locomotor activity and impaired prepulse inhibition induced by presynaptic cytomatrix protein Piccolo knockdown in the amygdala of mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Hamatani K, Miyamoto Y, Oketani Y, Muramatsu SI , Uno K, Nitta A
  • 学会等名: 第60回日本神経化学会大会
• [学会発表] マウス線条体でのShati/Nat8l過剰発現によるセロトニン神経系を介する情動性調節 (2017)
  • 著者名/発表者名: 東 颯太, 宮本嘉明, 家垣典幸, 傅 柯ぜん;, 鷲見和之, 石川雄大, 村松慎一, 宇野恭介, 新田淳美
  • 学会等名: 第68回薬理学会北部会
• [学会発表] 幼若期のミエリン形成の遅延による SHATI/NAT8L KOマウスの社会性低下や不安作用の増大 (2017)
  • 著者名/発表者名: 新田淳美, 鷲見和之, 友廣岳則, 畑中保丸, 日比陽子, 宮本嘉明, 鍋島俊隆, 宇野恭介
  • 学会等名: 第39回 日本生物学的精神医学会・第47回日本神経精神薬理学会合同年会
• [学会発表] 依存性薬物の薬理作用発現を抑制する分子群 行動薬理学的・生化学的研究 シンポジウム19依存性薬物の光と影 (2017)
  • 著者名/発表者名: 新田淳美
  • 学会等名: 第39回日本生物学的精神医学会・第47回日本神経精神薬理学会合同年会
  • 招待講演
• [図書] Shati/Nat8l and N-acetylaspartate (NAA) have important roles in regulating nicotinic acetylcholine receptors in neuronal and psychiatric diseases in animal models and humans IN“Nicotinic Acetylcholine Receptor Signaling in Neuroprotection (2018)
  • 著者名/発表者名: Nitta A, Noike H, Sumi K, Miyanishi H, Tanaka T, Nagakura M, Iegaki N, Kaji JI, Miyamoto Y, Muramatsu SI, Uno K.
  • 総ページ数: 191
  • 出版者: Springer Nature
  • ISBN: 978-981-10-8487-4
• [備考] 富山大学薬学部薬物治療学研究室ホームページ
  • URL: http://www.pha.u-toyama.ac.jp/yakuchi/top.html
• [備考] こころの病を探求する
  • URL: http://sai-jisedai.jugem.jp/
• [産業財産権] 特許 (2017)
  • 発明者名: 新田淳美、鷲見和之、野池悠、宇野恭介
  • 権利者名: 国立大学法人富山大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 148780