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2017 年度 実績報告書

膜輸送体メタボロームによる炎症性腸肝疾患バイオマーカーの探索と発症機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 15H04664
研究機関金沢大学

研究代表者

加藤 将夫  金沢大学, 薬学系, 教授 (30251440)

研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2019-03-31
キーワード膜輸送体 / メタボローム / バイオマーカー / 炎症性疾患 / 薬物動態
研究実績の概要

昨年度に構築したメタボロームの手法を用い、炎症性腸疾患モデルマウスの疾患部位に高発現する膜輸送体OCTN1の生体内基質解明を引き続き試みたところ、すでに同定しているスペルミン以外にも、OCTN1に輸送されると思われるいくつかのピークが検出された。現在、これらピークの物質同定を進めている。一方、同じくOCTN1の生体内基質であるエルゴチオネインをマウスに投与後、その代謝物として報告のあるヘルシニンおよびS-メチルエルゴチオネインの血中濃度と臓器中濃度、尿中排泄を測定したところ、正常マウスにおいてエルゴチオネイン投与後にこれら物質濃度の上昇が検出された。検出は投与後数日経過したのちに見られることから、非常に遅い代謝過程と考えられたが、詳細な体内動態解析の結果、投与されたエルゴチオネインの大部分が腎臓で再吸収される野生型マウスにおいては、これら代謝物への代謝過程はエルゴチオネインの血中からの主要な消失経路であることが示唆された。病態時におけるエルゴチオネインとOCTN1の役割を解明する目的で、慢性腎臓病患者における血液中エルゴチオネイン濃度を測定したところ、健常人で見られるレベルに比べ、はるかに血中濃度が低下することが示唆された。血中濃度の低下のメカニズムを探るため、マウスを用いて検討したところ、エルゴチオネインの小腸からの吸収低下が考えられた。OCTN1欠損マウスでは野生型マウスに比べ慢性腎臓病モデルの病態が悪化すること、エルゴチオネイン添加により尿毒症物質による腎上皮細胞毒性が軽減されること、腎移植を受けた患者においては低下したエルゴチオネイン濃度が移植後に回復すること等から、エルゴチオネインとOCTN1は慢性腎臓病において重要な役割を果たすことが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (15件)

すべて 2018 2017 その他

すべて 国際共同研究 (3件) 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 5件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 1件、 招待講演 2件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] Trinity College Dublin(Ireland)

    • 国名
      アイルランド
    • 外国機関名
      Trinity College Dublin
  • [国際共同研究] The Ohio State University(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      The Ohio State University
  • [国際共同研究] University of Miami(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      University of Miami
  • [雑誌論文] Evaluation of Alteration in Hepatic and Intestinal BCRP Function In Vivo from ABCG2 c.421C>A Polymorphism Based on PBPK Analysis of Rosuvastatin2018

    • 著者名/発表者名
      Futatsugi Azusa、Toshimoto Kota、Yoshikado Takashi、Sugiyama Yuichi、Kato Yukio
    • 雑誌名

      Drug Metabolism and Disposition

      巻: 46 ページ: 749~757

    • DOI

      10.1124/dmd.117.078816

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] 腎・肝障害患者における薬物動態変動:臓器内・臓器間連鎖の関与2018

    • 著者名/発表者名
      荒川 大、加藤将夫
    • 雑誌名

      医学のあゆみ

      巻: 264(7): ページ: 584~589

  • [雑誌論文] Carnitine/Organic Cation Transporter OCTN1 Negatively Regulates Activation in Murine Cultured Microglial Cells2017

    • 著者名/発表者名
      Ishimoto Takahiro、Nakamichi Noritaka、Nishijima Hikari、Masuo Yusuke、Kato Yukio
    • 雑誌名

      Neurochemical Research

      巻: 43 ページ: 107~119

    • DOI

      10.1007/s11064-017-2350-5

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Impairment of the carnitine/organic cation transporter 1?ergothioneine axis is mediated by intestinal transporter dysfunction in chronic kidney disease2017

    • 著者名/発表者名
      Shinozaki Yasuyuki、Furuichi Kengo、Toyama Tadashi、Kitajima Shinji、Hara Akinori、Iwata Yasunori、Sakai Norihiko、Shimizu Miho、Kaneko Shuichi、Isozumi Noriyoshi、Nagamori Shushi、Kanai Yoshikatsu、Sugiura Tomoko、Kato Yukio、Wada Takashi
    • 雑誌名

      Kidney International

      巻: 92 ページ: 1356~1369

    • DOI

      10.1016/j.kint.2017.04.032

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Involvement of the Transporters P-Glycoprotein and Breast Cancer Resistance Protein in Dermal Distribution of the Multikinase Inhibitor Regorafenib and Its Active Metabolites2017

    • 著者名/発表者名
      Fujita Ken-ichi、Masuo Yusuke、Yamazaki Erina、Shibutani Toshiki、Kubota Yutaro、Nakamichi Noritaka、Sasaki Yasutsuna、Kato Yukio
    • 雑誌名

      Journal of Pharmaceutical Sciences

      巻: 106 ページ: 2632~2641

    • DOI

      10.1016/j.xphs.2017.04.064

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Utilization of Liver Microsomes to Estimate Hepatic Intrinsic Clearance of Monoamine Oxidase Substrate Drugs in Humans2017

    • 著者名/発表者名
      Masuo Yusuke、Nagamori Shushi、Hasegawa Aoi、Hayashi Kazuki、Isozumi Noriyoshi、Nakamichi Noritaka、Kanai Yoshikatsu、Kato Yukio
    • 雑誌名

      Pharmaceutical Research

      巻: 34 ページ: 1233~1243

    • DOI

      10.1007/s11095-017-2140-4

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] 皮膚ABC膜輸送体に及ぼす外用添加物の影響2017

    • 著者名/発表者名
      橋本直人、中道範隆、加藤将夫
    • 雑誌名

      Fragrance Journal

      巻: 7 ページ: 49~54

  • [学会発表] Pharmacokinetic modeling and application of organs-on-a-chip technology for prediction of drug disposition and interaction2017

    • 著者名/発表者名
      加藤将夫
    • 学会等名
      13th JSCPT (The Japanese Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics) - KSCPT (Korean Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics) Joint Symposium of Clinical Pharmacology
    • 招待講演
  • [学会発表] OCTN1 - a broad substrate specificity and disease-associated transporter.2017

    • 著者名/発表者名
      Kato Yukio
    • 学会等名
      Meet the Experts: Transporter Conference Tokyo 2017
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 誘導体化を利用した構造選択的メタボロミクスによる有機カチオン膜輸送体の基質探索2017

    • 著者名/発表者名
      増尾友佑、山田耕平、中道範隆、国嶋崇隆、加藤将夫
    • 学会等名
      第39回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • [学会発表] 輸送機能と基質認識特性を利用したメタボロミクスによるSLC22A4生体内基質探索2017

    • 著者名/発表者名
      増尾友佑、大庭悠里、山田耕平、中道範隆、国嶋崇隆、加藤将夫
    • 学会等名
      日本薬剤学会第32年会
  • [備考] 分子薬物治療学研究室

    • URL

      http://www.p.kanazawa-u.ac.jp/~bunyaku/

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公開日: 2018-12-17   更新日: 2022-02-28  

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