| 研究課題/領域番号 |
15H04682
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| 研究機関 | 長崎大学 |
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研究代表者 |
下川 功 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (70187475)
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| 研究分担者 |
森 亮一 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 准教授 (30509310)
朴 盛浚 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 助教 (60635853)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 老化 / カロリー制限 / FoxO転写因子 |
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| 研究実績の概要 |
1. 遺伝子毒性応答と発癌:本研究では、発癌に関連する遺伝子毒性応答を評価した。各系統のマウス(生後15 日)に発癌剤DEN を投与後WT-CRに対して、24週、32週、40週齢で屠殺し、肝癌の発生率を比較した。WT-CRに比較し、Foxo3(+/-)-CR, Foxo1/3 (+/-)-CRの肝癌発生頻度が低下していた。この所見は、腫瘍の増殖にFoxO3が必要であることを示唆している。
2. 発癌剤DEN に対する初期の遺伝子毒性とそれに対する応答を評価するために、DENを投与後、24 時間、 48 時間後に屠殺し、肝臓組織を採取した。計画していた以下の解析を開始している。免疫染色された組織切片上で細胞死、 細胞増殖DNA 傷害の程度を検索している。
3.白色脂肪における FoxO の役割:脂肪組織における細胞老化の抑制と adiponectin の産生増加が、CR の抗老化のメカニズムの一つと考えられている。FoxO1, 3の関与を実証するために、全身性および脂肪細胞特異的 FoxO1 (+/-), FoxO3 (+/ -)マウスを作製した。
4.ミトコンドリアバイオエナージェティックスにおけるFoxo3とFoxo1の役割を明らかにするために、肝癌、肝細胞のセルラインを用いて、Foxo3、Foxo1をsiRNAによりノックダウンし、標準的方法に従い、フラックスアナライザーによって酸素消費量を計測した。Foxo3のノックダウンは、肝細胞において、酸素消費量の低下や解糖系の機能低下を示唆する所見を得た。現在、メタボローム解析の結果との対比を行っている。
5.白色脂肪、脳―白色脂肪特異的Foxo3 (+/-)の寿命集団を確立し、血液の定期的採取や死亡データや病理所見の収集を行っている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
組織特異的Foxo1, 3ノックアウトマスの確立に予想以上に時間がかかったため、寿命研究など数ヶ月開始が遅れたプロジェクトがある。
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| 今後の研究の推進方策 |
組織特異的ノックアウトマウスの研究者への供給が予定よりやや遅れているが、各研究プロジェクト自体は予定通り行う。1. 遺伝子毒性応答と発癌、2. 視床下部 FoxO-Npy 系によるエネルギー代謝制御機構、3.白色脂肪における FoxO の役割については、研究を継続する。遅延している「４．組織特異的ノックアウトマウスの寿命、病理データの解析」については、今年度、データが取得され始めるので、寿命データの予備的解析を始める。「５．FoxO転写因子活性化物質の探索」については、長崎大学海洋微生物抽出物ライブラリーなどを用いて、解析を開始する。
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