発生過程における概日リズム成立原理の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04683
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 八木田 和弘 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90324920)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 環境生理学 / 生物時計 / 発生発達 / 概日リズム / 体内時計

研究実績の概要

哺乳類の概日時計は初期胚には振動が見られず、発生が進むにつれてリズムが出現してくる。このときに見られる「周期変化がほとんどなく振幅が次第に増大する」という現象は、哺乳類概日時計の発生過程で最大の特徴であり、本研究課題では、時計遺伝子の転写リズムおよび代謝リズムなども含めた概日時計システムの発生過程における成立メカニズムの解明を目的とする。特に、概日時計の成立前後でのDNAメチル化状態および遺伝子発現リズムの網羅的解析により、概日時計成立プロセスを司る鍵となる仕組みについて検討する。これにより、概日時計の出力低下（振幅低下）が背景にあるとされる自閉症や認知症に合併する睡眠リズム障害の病態理解につながる概日時計成立原理の体系的理解を目指す。
本研究課題の目的を達成するため平成２９年度においては、１）これまで我々が確立してきたES細胞のin vitro分化誘導系を駆使した遺伝学的アプローチによる概日時計形成評価法を用い、細胞機能リズム成立に関与する因子の探索。２）また、マウス胚を発生段階ごとにRNA-seq法による網羅的転写解析を行い、in vivoでの機能リズムと連携した概日時計システムの成立機構に着目し、概日リズムの個体発生過程における形成機序を解明した（PNAS, 2017）。３）さらに、すべての時計遺伝子に対し、時計遺伝子欠損ES細胞株をCRISPR/Cas9システムを用いて樹立し、様々な解析に活用できるリソースとして確立した（J.Biol. Rhythm, 2016）。このように、本研究の当初の計画以上の成果を上げることができた。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] マンチェスター大学(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: マンチェスター大学
• [雑誌論文] Chronic inflammation in mice exposed to the long-term un-entrainable light-dark cycles. (2018)
  • 著者名/発表者名: Minami Y, Ohashi M, Hotta E, Hisatomi M, Okada N, Konishi E, Teramukai S, Inokawa H, Yagita K.
  • 雑誌名: Sleep Biol. Rhythm 巻: 16 ページ: 63～68
  • DOI: 10.1007/s41105-017-0127-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disruption of circadian clockwork in in vivo reprogramming-induced mouse kidney tumors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohashi M, Umemura Y, Koike N, Tsuchiya Y, Inada Y, Watanabe H, Tanaka T, Minami Y, Ukimura O, Miki T, Tajiri T, Kondoh G, Yamada Y, Yagita K.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 23 ページ: 60～69
  • DOI: 10.1111/gtc.12552
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clock-dependent and system-driven oscillators interact in the suprachiasmatic nuclei to pace mammalian circadian rhythms. (2017)
  • 著者名/発表者名: Abitbol K, Debiesss S, Molino F, Mesirca P, Bidaud I, Minami Y, Mangoni ME, Yagita K, Mollard P, Bonnefont X.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 ページ: e0187001
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0187001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Period2 3'-UTR and microRNA-24 regulate circadian rhythms by repressing PERIOD2 protein accumulation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoo S-H, Kojima S, Shimomura K, Koike N, Buhr E, Furukawa T, Ko CH, Gloston G, Ayoub C, Nohara K, Reyes BA, Tsuchita T, Yoo O-J, Yagita K, Lee C, Chen Z, Yamazaki S, Green C, Takahashi JS.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 114 ページ: E8855～E8864
  • DOI: 10.1073/pnas.1706611114
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Involvement of post-transcriptional regulation of Clock in the emergence of circadian clock oscillation during mouse development. (2017)
  • 著者名/発表者名: Umemura Y, Koike N, Ohashi M, Tsuchiya Y, Meng QJ, Minami Y, Hara M, Inokawa H, Hisatomi M, Yagita K.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 114 ページ: E7479～E7488
  • DOI: 10.1073/pnas.1703170114
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Robust circadian clock oscillation and osmotic rhythms in inner medulla reflecting cortico-medullary osmotic gradient rhythm in rodent kidney. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hara M, Minami Y, Ohashi M, Tsuchiya Y, Kusaba T, Tamagaki K, Koike N, Umemura Y, Inokawa H, Yagita K.
  • 雑誌名: Sci. Rep 巻: 7 ページ: 7306
  • DOI: 10.1038/s41598-017-07767-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transition of phase response properties and singularity in the circadian limit cycle of cultured cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Koinuma S, Kori H, Tokuda IT, Yagita K, Shigeoshi Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 ページ: e0181223
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0181223
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Constant light exposure impairs immune tolerance development in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mizutani H, Tamagawa-Mineoka R, Minami Y, Yagita K, Katoh N.
  • 雑誌名: J. Darmatol. Sci. 巻: 86 ページ: 63～70
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2016.12.016
  • 査読あり
• [学会発表] 概日リズム制御系障害のメカニズム：マウスコホートから見えてきたもの (2018)
  • 著者名/発表者名: 八木田和弘
  • 学会等名: 第９５回日本生理学会大会（シンポジスト・オーガナイザー）
• [学会発表] 体内時計と概日リズムの形成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 八木田和弘
  • 学会等名: 小児睡眠医学セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] メタチューニング・システムとしての概日時計 (2017)
  • 著者名/発表者名: 八木田和弘
  • 学会等名: 第４０回日本分子生物学会年会・第９０回日本生化学会大会（ConBio2017）（シンポジスト・オーガナイザー）
• [学会発表] サーカディアンリズムと環境ストレス応答 (2017)
  • 著者名/発表者名: 八木田和弘
  • 学会等名: 第４５回日本潰瘍学会（特別講演）
  • 招待講演
• [学会発表] 固有振動数の視点から見た概日リズムの生理学的特性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 八木田和弘
  • 学会等名: 第２４回日本時間生物学会学術大会（シンポジスト・オーガナイザー）
• [学会発表] 環境時間撹乱による概日リズム障害の病態生理 (2017)
  • 著者名/発表者名: 八木田和弘
  • 学会等名: 第１９回日本骨粗鬆症学会（シンポジスト）
• [学会発表] イメージング技術を用いた概日リズム研究のCutting Edge (2017)
  • 著者名/発表者名: 八木田和弘
  • 学会等名: 第５８回日本組織細胞化学会総会・学術集会（シンポジスト）
• [学会発表] 哺乳類の発生過程における24時間周期の形成機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 八木田和弘
  • 学会等名: 第５５回日本生物物理学会年会（シンポジスト）
• [学会発表] Disruption of Circadian Clockwork in Dysdifferentiation-mediated Cancers. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yagita K.
  • 学会等名: 15th Congress of the European Biological Rhythm Society
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 骨・軟骨組織と体内時計 (2017)
  • 著者名/発表者名: 八木田和弘
  • 学会等名: 第３８回日本炎症・再生医学会総会（シンポジスト）
• [学会発表] 概日リズムの発生 (2017)
  • 著者名/発表者名: 八木田和弘
  • 学会等名: 日本赤ちゃん学会第１７回学術集会（シンポジスト）
• [学会発表] Circadian Clock Ontogeny in Mammals. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yagita K.
  • 学会等名: JSSR International Forum on Somnology 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Disruption of circadian clockwork in in vivo reprogramming induced mouse kidney cancer and human Wilms Tumor. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohashi M, Umemura Y, Minami T, Watanabe H, Tanaka T, Miki T, Ukimura O, Tajiri T, Kondoh G, Yamada Y, Yagita K.
  • 学会等名: 2017 AACR ANNUAL MEETING, (Minisymposium),（Selected symposist）
  • 国際学会
• [産業財産権] 癌の予後及び/又は転移可能性を評価する方法及びマーカー (2017)
  • 発明者名: 八木田和弘、梅村康浩
  • 権利者名: 京都府公立大学法人
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2017-099029