| 研究課題/領域番号 |
15H04687
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| 研究機関 | 横浜市立大学 |
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研究代表者 |
五嶋 良郎 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (00153750)
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| 研究分担者 |
古賀 資和 横浜市立大学, 医学部, 助教 (00637233)
中村 史雄 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (10262023)
増川 太輝 横浜市立大学, 医学部, 助手 (10711898)
及川 雅人 横浜市立大学, 生命ナノシステム科学研究科(八景キャンパス), 教授 (70273571)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | 生理活性物質 / ドーパ |
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| 研究実績の概要 |
実験計画に従い、ドーパ受容体候補分子GPR143の遺伝子欠損マウスの表現型解析を行い、心臓血管系の制御におけるドーパ・GPR143伝達機構の、新たな役割を明らかにした。
１）GPR143 遺伝子欠損 (Gpr143-/y)マウスにおいて、フェニレフリンによる昇圧応答を野生型マウスと比較・解析した。その結果、Gpr143-/y マウスにおいてフェニレフリンによる昇圧応答が著減していることを発見した。 ２）血管平滑筋特異的に GPR143 を欠損させたマウスにおいてもフェニレフリン応答の著減が認められた。 ３）さらに野生型とGpr143-/y 大動脈摘出血管標本用いて比較・検討したところ、Gpr143-/y 血管においてフェニレフリンに対する血管収縮作用は減弱していた。摘出血管において、ドーパ（10 nM）はフェニレフリンに対する血管収縮応答を増強する一方、Gpr143-/y 血管においてはドーパによる増強作用は認められなかった。 ４）活動・睡眠時における血中ドーパ濃度は、活動期の夜間に高く（10 nM） 睡眠期に低値 (5 nM) を示した。さらに、無麻酔無拘束下の24 時間血圧・心拍数の変動をテレメトリー法により測定したところ、野生型に認められる夜間における血圧上昇・心拍数の増大は、Gpr143-/y マウスにおいては、野生型に比し減弱していた。これらの知見は、GPR143 が、血管における交感神経応答の制御を介して、血圧の日内変動に関与することを示す。 ５）ドパミン作動薬であるクインピロールの自発行動量に及ぼす作用が、Gpr143-/y マウスにおいては、野生型に比し減弱していた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究計画の２つの主な目標のうち、GPR143のフェニレフリン応答の調節機構に関して、フェニレフリンの作用点であるα1アドレナリン受容体との直接的相互作用を見いだしつつある。またドパミンD1、D2受容体との機能的連関の有無についても解析を進めている。
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| 今後の研究の推進方策 |
計画調書に記載した検討項目のうち、ドパミン作動性神経伝達とGPR143との機能連関について検討する。すでに、GPR143とドパミンD2受容体を介する神経伝達との機能連関を示唆する知見を得つつある。野生型及びGpr143-/y マウスに神経毒である1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)を１日に１回、５日間、皮下注射して作成したパーキンソン病モデル動物を作成し、各々の群において末梢芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素阻害薬、ベンセラシドと併用したドーパの作用を両群間で比較・検討する。
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