研究課題
申請者らの研究により、細胞内シグナル伝達制御におけるTRIMファミリーユビキチンリガーゼ群の重要性が明らかとなった。特に、細胞増殖や細胞分化の過程を制御するシグナル伝達系に、TRIMファミリーユビキチンリガーゼが関与していることが示された。そこで本研究申請においては、網羅的ノックダウンスクリーニングやプロテオミクス的手法により、さまざまな細胞内シグナル系におけるユビキチン化を制御するTRIM型ユビキチンリガーゼを同定・解析した。本年度は、TRIM59がSTATシグナルを制御することで、グリオーマの悪性化に影響をもたらすことを示した。EGF受容体シグナルにより、転写因子SOX9を介してTRIM59の発現が増加し、TRIM59が核内のSTAT3と結合することで、STAT3の脱リン酸化を抑制することが判明した。それにより、STAT3による転写活性化およびグリオーマ細胞の増殖能が上昇することが判明した。TRIM59のノックダウン実験により、グリオーマ細胞の増殖能、浸潤能、転移能が減少することも明らかとなった。したがって、TRIM59はグリオーマ細胞の悪性化を制御する分子として重要であり、将来的にはグリオーマに対する分子標的薬のシーズの可能性が示された。さらには、siRNAライブラリーを用いたTRIMファミリー遺伝子の網羅的ノックダウンによる機能スクリーニングにより、細胞増殖に関係するシグナルや免疫シグナルに関する候補遺伝子を同定し、その機能解析を行った。また、TRIM29が正常皮膚において高発現しており、皮膚がんにおいてはその発現が減少することを見出して、皮膚がんの診断において重要な病理学的バイオマーカーになる可能性を示した。
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 3件) 学会発表 (3件) (うち招待講演 2件)
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