脂質代謝の変調に起因するミエロイド系細胞の機能異常と病態

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04693
• 研究機関: 秋田大学
• 研究代表者: 佐々木 純子 秋田大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30333371)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 細胞内シグナル伝達 / イノシトールリン脂質

研究実績の概要

本研究では、複数のイノシトールリン脂質代謝酵素をミエロイド系細胞特異的に欠損したマウス（ｃＤＫＯマウス）を用いて、脂質代謝の異常と病態との関連を解明することを目的としている。
我々が作製したｃＤＫＯ雌マウスは卵巣が顕著に肥大し、性索間質性腫瘍に似た病態を呈する。本年度はまず、卵巣における主なミエロイド系細胞であるマクロファージの機能について解析を進めた。ｃＤＫＯマクロファージは野生型と比較し、リポポリサッカライドに対する応答や貪食能に異常をきたすこと、さらに生殖器に異常の認められないｃＤＫＯ雄マウスでは、移植がん細胞の増殖が亢進する傾向にあった。これらの結果から、ｃＤＫＯマクロファージの機能異常が卵巣肥大に関与する可能性が示唆された。この点をさらに明確にするために、ｃＤＫＯマウス作製に使用したＣｒｅマウスにおける、Ｃｒｅリコンビナーゼ発現細胞の特定を行った。既報通りであれば、ミエロイド系細胞限定的にＣｒｅリコンビナーゼを発現する。抗Ｃｒｅ抗体やレポーターマウスを用いた解析の結果、ミエロイド系細胞におけるＣｒｅリコンビナーゼの発現が確認された。さらに卵巣においては、非常に低頻度ではあるが、ミエロイド系細胞以外のＣｒｅリコンビナーゼ発現細胞が存在することを見出した。今後は、これらのＣｒｅリコンビナーゼ発現細胞のうち、どの細胞が卵巣肥大の原因となり得るのかという点について解析を進める必要があると考えられた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の計画通り、ｃＤＫＯマクロファージの機能解析が進んでいる。さらにその過程で新たなＣｒｅリコンビナーゼ発現細胞を見出すことができた。

今後の研究の推進方策

異なるＣｒｅリコンビナーゼトランスジェニックマウスを用いて表現型が再現されるか否か、あるいは、骨髄移植や卵巣移植による表現型の変化について解析を行う。

研究成果

• [雑誌論文] INPP4B is a PtdIns(3,4,5)P3 phosphatase that can act as a tumor suppressor. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kofuji S, Kimura H, Nakanishi H, Nanjo H, Takasuga S, Liu H, Eguchi S, Nakamura R, Itoh R, Ueno N, Asanuma K, Huang M, Koizumi A, Habuchi T, Yamazaki M, Suzuki A, Sasaki J, Sasaki T.
  • 雑誌名: Cancer Discov. 巻: 5 ページ: 730-739
  • DOI: 10.1158/2159-8290.
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo role of INPP4B in tumor and metastasis suppression through regulation of PI3K/AKT signaling at endosomes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Chew CL, Lunardi A, Gulluni F, Ruan DT, Chen M, Salmena L, Nishino M, Papa A, Ng C, Fung J, Clohessy JG, Sasaki J, Sasaki T, Bronson RT, Hirsch E, Pandolfi PP
  • 雑誌名: Cancer Discov. 巻: 5 ページ: 740-751
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0142091.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inositol Polyphosphate-4-Phosphatase Type I Negatively Regulates Phagocytosis via Dephosphorylation of Phagosomal PtdIns(3,4)P2. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nigorikawa K, Hazeki K, Sasaki J, Omori Y, Miyake M, Morioka S, Guo Y, Sasaki T, Hazeki O.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 4 ページ: e0142091
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0142091.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of INPP4B causes a DNA repair defect through loss of BRCA1, ATM and ATR and can be targeted with PARP inhibitor treatment. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ip LR, Poulogiannis G, Viciano FC, Sasaki J, Kofuji S, Spanswick VJ, Hochhauser D, Hartley JA, Sasaki T, Gewinner CA.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 6 ページ: 10548-10562
  • DOI: 10.18632/oncotarget.3307
  • 査読あり
• [学会発表] ホスホイノシタイドの新しい解析方法 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中西広樹、江口賢史、石川将己、鈴木聡、佐々木純子、佐々木雄彦
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] 心肥大におけるホスホイノシタイド代謝酵素Vps34のタンパク質分解機構の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 木村洋貴、江口賢史、久場敬司、今井由美子、高須賀俊輔、伊藤玲悦、中村亮太郎、中西広樹、石川将己、佐々木純子、山崎正和、佐々木雄彦
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] イノシトールリン脂質研究の新しい方法論の提示 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中西広樹、小藤智史、江口賢史、中村亮太郎、石川将己、高須賀俊輔、佐々木純子、佐々木雄彦
  • 学会等名: 第14回生命科学研究会
  • 発表場所: 三浦市民ホール
  • 年月日: 2015-06-26 – 2015-06-27