糖鎖の分子機作に基づくがん・COPD・アルツハイマー病の創薬開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04700
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 谷口 直之 国立研究開発法人理化学研究所, システム糖鎖生物学研究グループ, グループディレクター (90002188)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 糖鎖 / 糖転移酵素 / COPD / アルツハイマー病 / がん / レドックス

研究実績の概要

本研究では、糖鎖が深く関与するがん、アルツハイマー病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の疾患に焦点を絞り、病態形成過程で糖鎖の発現・機能がどう破綻していくのかを明らかにすること、そして糖鎖をターゲットとした新たな創薬研究を展開することを目的とする。
今年度の研究で、アルツハイマー病に関しては、バイセクト糖鎖の発現上昇と病態との関係性を明らかにし、加齢やアミロイドβ蓄積に伴う酸化ストレスによってバイセクト糖鎖の発現が上昇し、結果鍵となるBACE1プロテアーゼのタンパク質発現量が増加することを見出した。これらの成果はBiochemical Journal誌に掲載された。また、糖鎖依存的にBACE1と結合する分子Clec4gを新たに見出し、その成果をFEBS Lettersに報告した。さらに、バイセクト糖鎖の生合成酵素であるGnT-IIIの阻害剤の探索をハイスループットで実施した。その結果数種類の有望化合物を見出した。現在これらの化合物による阻害効果の詳細を解析している。
COPDに関しては、病態モデルマウスに糖鎖ミミック化合物を投与し、抗炎症効果と肺気腫抑制効果を確認した、現在これらの成果は論文として投稿中である。また、現在不足しているCOPDのバイオマーカーの候補の一つとして、肺に特異的に発現するSP-D上のフコース糖鎖が候補の一つとなることを見出した。この結果はJournal of Proteomics誌に掲載された。
がんに関しては、がん細胞で発現が亢進するフコース糖鎖を高感度に検出するプローブを有機化学者の協力のもとに開発した。現在この成果は論文として投稿中である。開発したプローブを用いてがんに特異的な分子の探索を計画している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度は、がん、COPD、アルツハイマーのどのプロジェクトにおいても一定の成果が得られ、本研究に直接関連する研究成果を代表者の主宰する研究室より原著論文3報(FEBS Letters, Journal of Proteomics, Biochemical Journal)の掲載に至った。現在さらに、がんの検出のための糖鎖プローブに関する研究、糖鎖ミミックによるCOPDの治療効果に関する研究が論文として投稿中である。また、これらの研究成果をまとめた総説論文がArchives of Biochemistry and Biophysics誌に掲載された。さらに、その他の総説論文を現在、Glycoconjugate Journal誌, Biomolecules誌, Molecular Aspects of Medicine誌, Clinical Science誌に投稿している。

今後の研究の推進方策

アルツハイマー病については、得られたGnT-III阻害剤のさらなる合成展開と細胞・マウスレベルでのアミロイド産生抑制効果、またバイセクト糖鎖によるBACE1の局在制御メカニズムの解明、さらにその他の糖鎖によるアルツハイマー病の抑制効果についての研究を進める。
COPDについては得られた糖鎖ミミック化合物による抗炎症効果の詳細なメカニズムの解析を予定している。現在この糖鎖ミミック化合物と結合するレクチン分子についての解析を行っている。また、COPDと関連の深い抗酸化酵素の一つであるEC-SOD上の糖鎖の役割についての知見が得られており、現在解析を進めている。
がんに関しては、得られた高感度プローブを用いて、がん細胞に特異的に発現するフコース含有糖タンパク質の同定を試みる。またバイセクト糖鎖によるがんの増殖・転移の制御メカニズムをGnT-III欠損マウスを用いて進める予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Bisecting GlcNAc modification stabilizes BACE1 protein under oxidative stress conditions (2016)
  • 著者名/発表者名: Kizuka Y, Nakano M, Kitazume S, Saito T, Saido TC, Taniguchi N
  • 雑誌名: Biochemical Journal 巻: 473 ページ: 21-30
  • DOI: 10.1042/BJ20150607
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Preventing E-cadherin aberrant N-glycosylation at Asn-554 improves its critical function in gastric cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Carvalho S, Catarino TA, Dias AM, Kato M, Almeida A, Hessling B, Figueiredo J, Gärtner F, Sanches JM, Ruppert T, Miyoshi E, Pierce M, Carneiro F, Kolarich D, Seruca R, Yamaguchi Y, Taniguchi N, Reis CA, Pinho SS
  • 雑誌名: Oncogene 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1038/onc.2015.225
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Comparison of analytical methods for profiling N- and O-linked glycans from cultured cell lines : HUPO Human Disease Glycomics/Proteome Initiative multi-institutional study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Kaji H, Togayachi A, Azadi P, Ishihara M, Geyer R, Galuska C, Geyer H, Kakehi K, Kinoshita M, Karlsson NG, Jin C, Kato K, Yagi H, Kondo S, Kawasaki N, Hashii N, Kolarich D, Stavenhagen K, Packer NH, Thaysen-Andersen M, Nakano M, Taniguchi N, Kurimoto A, Wada Y, Tajiri M, Yang P, Cao W, Li H, Rudd PM, Narimatsu H
  • 雑誌名: Glycoconjugate J 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s10719-015-9625-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Visualizing Trimming Dependence of Biodistribution and Kinetics with Homo- and Heterogeneous N-Glycoclusters on Fluorescent Albumin (2016)
  • 著者名/発表者名: Ogura A, Tahara T, Nozaki S, Morimoto K, Kizuka Y, Kitazume S, Hara M, Kojima S, Onoe H, Kurbangalieva A, Taniguchi N, Watanabe Y, Tanaka K
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1038/srep21797
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo imaging of advanced glycation end products (AGEs) of albumin: first observations of significantly reduced clearance and liver deposition properties in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsutsui A, Ogura A, Tahara T, Nozaki S, Urano S, Hara M, Kojima S, Kurbangalieva A, Onoe H, Watanabe Y, Taniguchi N, Tanaka K
  • 雑誌名: Organic and Biomolecular Chemistry 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1039/C6OB00098C
  • 査読あり
• [雑誌論文] Core Fucosylation on T cells, Required for Activation of T-cell Receptor Signaling and Induction of Colitis in Mice, is Increased in Patients with Inflammatory Bowel Disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujii H, Shinzaki S, Iijima H, Wakamatsu K, Iwamoto C, Sobajima T, Kuwahara R, Hiyama S, Hayashi Y, Takamatsu S, Uozumi N, Kamada Y, Tsujii M, Taniguchi N, Takehara T, Miyoshi E
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2016.03.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Atomic visualization of a flipped-back conformation of bisected glycans bound to specific lectins (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagae M, Kanagawa M, Morita-Matsumoto K, Hanashima S, Kizuka Y, Taniguchi N, Yamaguchi Y
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1038/srep22973
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of Fucosyltransferase 8 Is Associated with an Unfavorable Clinical Outcome in Non-Small Cell Lung Cancers (2015)
  • 著者名/発表者名: Honma R, Kinoshita I, Miyoshi E, Tomaru U, Matsuno Y, Shimizu Y, Takeuchi S, Kobayashi Y, Kaga K, Taniguchi N, Dosaka-Akita H
  • 雑誌名: Oncology 巻: 88 ページ: 298-305
  • DOI: 10.1159/000369495
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevated O-GlcNAcylation promotes colonic inflammation and tumorigenesis by modulating NF-κB signaling (2015)
  • 著者名/発表者名: Yang YR, Kim DH, Seo YK, Park D, Jang HJ, Choi SY, Lee YH, Lee GH, Nakajima K, Taniguchi N, Kim JM, Choi EJ, Moon HY, Kim IS, Choi JH, Lee H, Ryu SH, Cocco L, Suh PG
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 6 ページ: 12529-12542
  • DOI: 10.18632/oncotarget.3725
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Clec4g (LSECtin) interacts with BACE1 and suppresses Aβ generation (2015)
  • 著者名/発表者名: Kizuka Y, Kitazume S, Sato K, Taniguchi N
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 589 ページ: 1418-1422
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2015.04.060
  • 査読あり
• [雑誌論文] Defining the Interaction of Human Soluble Lectin ZG16p and Mycobacterial Phosphatidylinositol Mannosides (2015)
  • 著者名/発表者名: Hanashima S, Goze S, Liu Y, Ikeda A, Kojima-Aikawa K, Taniguchi N, Varon Silva D, Feizi T, Seeberger PH, Yamaguchi Y
  • 雑誌名: Chembiochem 巻: 16 ページ: 1502-1511
  • DOI: 10.1002/cbic.201500103
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of α1,6-Fucosyltransferase Decreases Hippocampal Long Term Potentiation: IMPLICATIONS FOR CORE FUCOSYLATION IN THE REGULATION OF AMPA RECEPTOR HETEROMERIZATION AND CELLULAR SIGNALING (2015)
  • 著者名/発表者名: Gu W, Fukuda T, Isaji T, Hang Q, Lee HH, Sakai S, Morise J, Mitoma J, Higashi H, Taniguchi N, Yawo H, Oka S, Gu J
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 290 ページ: 17566-17575
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.579938
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fucosylated surfactant protein-D is a biomarker candidate for the development of chronic obstructive pulmonary disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Ito E, Oka R, Ishii T, Korekane H, Kurimoto A, Kizuka Y, Kitazume S, Ariki S, Takahashi M, Kuroki Y, Kida K, Taniguchi N
  • 雑誌名: Journal of Proteomics 巻: 127 ページ: 386-394
  • DOI: 10.1016/j.jprot.2015.07.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell surface and in vivo interaction of dendrimeric N-glycoclusters (2015)
  • 著者名/発表者名: Taichi M, Kitazume S, Vong K, Imamaki R, Kurbangalieva A, Taniguchi N, Tanaka K
  • 雑誌名: Glycoconjugate Journal 巻: 32 ページ: 497-503
  • DOI: 10.1007/s10719-015-9594-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of matrix metalloproteinase inhibitors by chemical arrays. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawatani M, Fukushima Y, Kondoh Y, Honda K, Sekine T, Yamaguchi Y, Taniguchi N, Osada H
  • 雑誌名: Bioscience Biotechnology and Biochemistry 巻: 80 ページ: 1597-1602
  • DOI: 10.1080/09168451.2015.1045829
  • 査読あり
• [雑誌論文] Symbol Nomenclature for Graphical Representations of Glycans. (2015)
  • 著者名/発表者名: Varki A, et al.
  • 雑誌名: Glycobiology 巻: 25 ページ: 1323-1324
  • DOI: 10.1093/glycob/cwv091
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Systems medicine, personalized health and therapy (2015)
  • 著者名/発表者名: Siest G, Auffray C, Taniguchi N, Ingelman-Sundberg M, Murray H, Visvikis-Siest S, Ansari M, Marc J, Jacobs P, Meyer U, Van Schaik RH, Muller MM, Wevers RA, Simmaco M, Kussmann M, Manolopoulos VG, Alizadeh BZ, Beastall G, Nemeth G
  • 雑誌名: Pharmacogenomics 巻: 16 ページ: 1527-1539
  • DOI: 10.2217/pgs.15.103
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] N-Acetylglucosaminyltransfease III (GnT-III) is a novel drug target for Alzheimer’s disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiko Kizuka, Miyako Nakano, Shinobu Kitazume , Tamao Endo and Naoyuki Taniguchi
  • 学会等名: HUPO 2015
  • 発表場所: Vancouver Convention Center, Vancouver, Canada
  • 年月日: 2015-09-28
  • 国際学会
• [学会発表] Keratan sulfate disaccharide and its derivative attenuate inflammation and the progression of emphysema in the murine lung by targeting to langerin, a C-type lectin (2015)
  • 著者名/発表者名: Congxiao Gao, Reiko Fujinawa, Fumi Ota, Hiroaki Korekane, Shinobu Kitazume, Kazuaki Ohtsubo, Keiichi Yoshida, Yoshiki Yamguchi, and Naoyuki Taniguchi
  • 学会等名: GLYCO23 - 23rd International Symposium on Glycoconjugates
  • 発表場所: Hotel Le Meridien Lav / Split, Croatia
  • 年月日: 2015-09-17
  • 国際学会
• [学会発表] GLYCO-REDOX: NEW SAKE IN AN OLD BOTTLE (2015)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Taniguchi
  • 学会等名: 12th International Symposium on the Maillard Reaction
  • 発表場所: 東京大学伊藤国際学術研究センター（東京都文京区）
  • 年月日: 2015-09-02
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 糖鎖、特に分岐型Ｎ－型糖鎖の生理的病態的役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 谷口直之
  • 学会等名: 第38回日本基礎老化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2015-06-14
  • 招待講演
• [図書] Essentials of Glycobiology, 3rd ed. - Ch. 9: N-Glycans (2016)
  • 著者名/発表者名: Pamela Stanley, Naoyuki Taniguchi and Markus Aebi
  • 総ページ数: -
  • 出版者: Cold Spring Harbor Laboratory Press
• [図書] Sugar Chain - Glycans and Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) (2015)
  • 著者名/発表者名: Congxiao Gao and Naoyuki Taniguchi
  • 総ページ数: 288
  • 出版者: Springer
• [備考]
  • URL: http://www.riken.jp/research/labs/grc/riken_max_planck/sys_glycobiol/