糖鎖の分子機作に基づくがん・COPD・アルツハイマー病の創薬開発

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04700
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 谷口 直之 国立研究開発法人理化学研究所, システム糖鎖生物学研究グループ, グループディレクター (90002188)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 糖鎖 / 糖転移酵素 / COPD / アルツハイマー病 / がん / レドックス

研究実績の概要

本研究では、糖鎖が深く関与するがん、アルツハイマー病、慢性閉塞性肺疾患（COPD）に焦点を絞り、病態形成過程で糖鎖の発現・機能がどう破綻していくのかを明らかにし、糖鎖をターゲットにした新たな創薬研究を展開することを目的とする。
今年度の研究で、がんのバイオマーカー探索に有用な新しい高感度糖鎖プローブを開発し、その成果はCell Chemical Biology誌に掲載された。またこれまでアルツハイマー病ではバイセクト糖鎖が深くかかわることを明らかにしているが、今年度は神経系の細胞で発現する糖鎖および糖転移酵素の網羅的な定量解析、またそのエピジェネティックな変化を解析し、Proteomics誌に報告した。さらにCOPDに関する研究では、ケラタン硫酸の構成2糖の投与によりマウスの肺気腫化および増悪時の炎症が強く抑えられることを発見し、AJP-Lung Cellular and Molecular Physiology誌に掲載された。またCOPDと関連の深い分子であるSOD3の糖鎖がその分泌に必須であることを明らかにし、FEBS Letters誌に掲載された。さらに、これらの疾患とも関連の深い肥満に着目し、実験的に肥満にさせたマウスの脂肪細胞での糖鎖変化を解析し、肥満を抑制する糖鎖を発見し、Journal of Biological Chemistry誌に掲載された。以上の成果の一部は、総説としてClinical Science誌、Molecular Aspects of Medicine誌、Glycoconjugate Journal誌、Archives of Biochemistry and Biophysics誌に発表した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度は、がん、COPD、アルツハイマーのどのプロジェクトにおいても一定の成果が得られ、本研究に直接関連する研究成果を代表者の主宰する研究室より原著論文5報(Cell Chemical Biology、Proteomics、AJP-Lung Cellular and Molecular Physiology、FEBS Letters、Journal of Biological Chemistry）、総説論文5報（Clinical Science、Molecular Aspects of Medicine、Glycoconjugate Journal、Archives of Biochemistry and Biophysics）の掲載に至った。
また現在、新しい糖鎖合成阻害剤に関する論文をCell Chemical Biology誌に投稿しており、COPDの治療効果を持つケラタン硫酸構成糖の続報を準備中である。

今後の研究の推進方策

アルツハイマー病については、GnT-III阻害剤の開発、バイセクト糖鎖の作動原理の解明などを進めていく。COPDについては、治療効果の得られたケラタン硫酸2糖の3量体化および多量体化物を用いた治療の改善効果を検討し、論文としてまとめる。またCOPDに関連するSOD3の糖鎖の役割についての基礎研究を進める。がんについては、開発した糖鎖プローブを用いて新たなマーカー分子を探索するとともに、新たなフコシル化阻害剤を用いた治療効果を検討する。

研究成果

• [雑誌論文] The Inhibitory Role of α2,6-Sialylation in Adipogenesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaburagi T, Kizuka Y, Kitazume S, Taniguchi N.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 292 ページ: 2278-2286
  • DOI: 10.1074/jbc.M116.747667
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A keratan sulfate disaccharide prevents inflammation and the progression of emphysema in murine models. (2017)
  • 著者名/発表者名: Gao C, Fujinawa R, Yoshida T, Ueno M, Ota F, Kizuka Y, Hirayama T, Korekane H, Kitazume S, Maeno T, Ohtsubo K, Yoshida K, Yamaguchi Y, Lepenies B, Aretz J, Rademacher C, Kabata H, Hegab AE, Seeberger PH, Betsuyaku T, Kida K, Taniguchi N.
  • 雑誌名: American Journal of Physiology Lung Cellular and Molecular Physiology 巻: 312 ページ: L268-L276
  • DOI: 10.1152/ajplung.00151.2016
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Epigenetic regulation of neural N-glycomics. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kizuka Y, Nakano M, Miura Y, Taniguchi N.
  • 雑誌名: Proteomics 巻: 16 ページ: 2854-2863
  • DOI: 10.1002/pmic.201600053
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] N-glycans of growth factor receptors: their role in receptor function and disease implications. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Hasegawa Y, Gao C, Kuroki Y, Taniguchi N.
  • 雑誌名: Clinical Science 巻: 130 ページ: 1781-1792
  • DOI: 10.1042/CS20160273
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] N-Glycosylation is essential for the secretion of extracellular superoxide dismutase. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ota F, Kizuka Y, Kitazume S, Adachi T, Taniguchi N.
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 590 ページ: 3357-3367
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12378
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Disease-associated glycans on cell surface proteins. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Kizuka Y, Ohtsubo K, Gu J, Taniguchi N.
  • 雑誌名: Molecular Aspects of Medicine 巻: 51 ページ: 56-70
  • DOI: 10.1016/j.mam.2016.04.008
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Glycation vs. glycosylation: a tale of two different chemistries and biology in Alzheimer's disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi N, Takahashi M, Kizuka Y, Kitazume S, Shuvaev VV, Ookawara T, Furuta A.
  • 雑誌名: Glycoconjugate Journal 巻: 33 ページ: 487-497
  • DOI: 10.1007/s10719-016-9690-2
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] High-Sensitivity and Low-Toxicity Fucose Probe for Glycan Imaging and Biomarker Discovery. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kizuka Y, Funayama S, Shogomori H, Nakano M, Nakajima K, Oka R, Kitazume S, Yamaguchi Y, Sano M, Korekane H, Hsu TL, Lee HY, Wong CH, Taniguchi N.
  • 雑誌名: Cell Chemical Biology 巻: 23 ページ: 782-792
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2016.06.010
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Enzymes for N-Glycan Branching and Their Genetic and Nongenetic Regulation in Cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kizuka Y, Taniguchi N.
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 6 ページ: E25
  • DOI: 10.3390/biom6020025
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Glyco-redox, a link between oxidative stress and changes of glycans: Lessons from research on glutathione, reactive oxygen and nitrogen species to glycobiology. (2016)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi N, Kizuka Y, Takamatsu S, Miyoshi E, Gao C, Suzuki K, Kitazume S, Ohtsubo K.
  • 雑誌名: Archives of Biochemistry and Biophysics 巻: 595 ページ: 72-80
  • DOI: 10.1016/j.abb.2015.11.024
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Keratan sulfate disaccharides prevent inflammation and emphysema progression in murine lung and its interaction with C-type lectin, langerin (2016)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Taniguchi
  • 学会等名: IUBMB meeting on Frontiers in Glycoscience
  • 発表場所: Academia sinica, Taiwan
  • 年月日: 2016-12-12 – 2016-12-14
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Implication of N-glycan in pathogenesis of Alzheimer’s disease and its possible glycan-based therapeutics (2016)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Taniguchi
  • 学会等名: BBRC Symposium
  • 発表場所: Hilton New Orleans Riverside, USA
  • 年月日: 2016-10-07 – 2016-10-07
  • 国際学会
• [学会発表] Sugar Modification of BACE1 regulates its localization and accelerates Alzheimer's disase (2016)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Taniguchi
  • 学会等名: 2nd Kloster Seeon Meeing on BACE Protease in Health Disease
  • 発表場所: Kloster Seeon, Germany
  • 年月日: 2016-09-25 – 2016-09-27
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A highly sensitive probe for fucosylated glycans for biomarker discovery (2016)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Taniguchi
  • 学会等名: 15th Human Proteome Organization World Congress (HUPO2016)
  • 発表場所: Taipei International Convention Center, Taiwan
  • 年月日: 2016-09-18 – 2016-09-21
  • 国際学会
• [学会発表] GlycosylationとRedox 制御のクロストーク (2016)
  • 著者名/発表者名: 谷口 直之
  • 学会等名: 第35回日本糖質学会年会
  • 発表場所: 高知市文化プラザ かるぽーと
  • 年月日: 2016-09-01 – 2016-09-03
  • 招待講演
• [学会発表] Role of N-glycans in disease: implication for pathogenesis of Alzheimer’s disease and its possible glycan-based therapeutics (2016)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Taniguchi
  • 学会等名: 2016 Glycobiology Meeting of China
  • 発表場所: 南通大学, 南通市、中国
  • 年月日: 2016-08-06 – 2016-08-08
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of branched N-glycans in disease: implication for pathogenesis of Alzheimer’s disease and its possible glycan-based therapeutics (2016)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Taniguchi
  • 学会等名: 10th International Symposium on Glycosyltransferases (GlycoT 2016)
  • 発表場所: Peter Gilgan Centre for Research and Learning, Toronto, Canada
  • 年月日: 2016-06-19 – 2016-06-21
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] N-glycans in disease: implication for pathogenesis of COPD and Alzheimer’s disease and their possible therapeutics (2016)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Taniguchi
  • 学会等名: GlycoAR2016
  • 発表場所: Edelweiss Hotel, Villa General Belgrano, Cordova, Argentine
  • 年月日: 2016-06-01 – 2016-06-03
  • 国際学会 / 招待講演