糖鎖の分子機作に基づくがん・COPD・アルツハイマー病の創薬開発

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04700
• 研究機関: 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪国際がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 谷口 直之 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪国際がんセンター(研究所), その他部局等, 糖鎖オンコロジー部部長 (90002188)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 糖鎖 / 糖転移酵素 / COPD / アルツハイマー病 / がん / レドックス

研究実績の概要

本研究では、糖鎖が発症や進展に深く関与するがん、アルツハイマー病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)に焦点を絞り、病態形成過程で糖鎖の発現・機能がどう破綻するのかを明らかにし、糖鎖を標的にした新たな創薬研究の展開を目的としている。
平成29-30年度の研究で、がんと深く関わるフコシル化糖鎖の生合成を阻害する新たな糖アナログを開発した。本化合物を肝がん細胞に添加したところ、がんの浸潤が抑制されることがわかった(Kizuka et al., Cell Chem. Biol)。また、がんの転移を助長する糖鎖の合成酵素としてよく知られるGnT-Vの立体構造を明らかにした(Nagae et al., Nat. Commun.)。
アルツハイマー病を促進する糖鎖の合成酵素として代表者らが発見したGnT-IIIについては、現在阻害剤の探索をハイスループットスクリーニングによって行なっている。
COPD研究については、抗炎症効果を通じて肺気腫抑制効果を示すことを明らかにしたL4糖鎖について、化学的な多量体化を行なった。多量体L4は、受容体候補と考えられるLangerinとの親和性がL4モノマーの1000倍以上に高まり、in vivoにおける抗炎症効果も高いことがわかった(Ota et al., Biochim. Biophys. Acta)。現在、L4のさらなる化学修飾、L4の作用メカニズムの探索などを行なっている。また、COPDや関連する肺疾患患者の血清の糖鎖解析を行なっており、これら肺疾患に応じて発現が変動する糖タンパク質糖鎖を見出した。現在この解析を進めている。
さらに、以上の研究成果の一部を総説論文として、Cell. Immunol. 誌、Glycoconj. J. 誌、Biochim. Biophys. Actaに発表している。

現在までの達成度 (段落)

平成29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Implication of C-type lectin receptor langerin and keratan sulfate disaccharide in emphysema. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kizuka y, Mishra S, Yamaguchi Y, Taniguchi N
  • 雑誌名: Cell Immunol. 巻: 333 ページ: 80-84
  • DOI: 10.1016/j.cellimm.2018.07.004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Neural functions of bisecting GlcNAc. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kizuka Y, Taniguchi N
  • 雑誌名: Glycoconj. J. 巻: ー ページ: ー
  • DOI: 10.1007/s10719-018-9829-4.
  • 査読あり
• [雑誌論文] High affinicty sugar ligands of C-type lectin receptor langerin. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ota F, Hirayama T, Kizuka Y, Yamaguchi y, Fujinawa R, Nagata M, Ismanto HS, Lepenies B, Aretz J, Rademacher C, Seeberger RH, Angata T, Kitazume S, Yoshida K, Betsuyaku T, Kida K, Yamasaki S, Taniguchi N
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta Gen Subj. 巻: 1862 ページ: 1592-1601
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2018.04.004.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Glycosylation controls cooperative PECAM-VEGFR2-β3 integrin functions at the endothelial surface for tumor angiogenesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Imamaki R, Ogawa K, Kizuka Y, Komi Y, Kotani N, Honke K, Honda T, Taniguchi N, Kitazume S
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 37(31) ページ: 4287-4299
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0271-7.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolic control of T cell immune response through glycans in inflammatory bowel disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Dias AM, Correia A, Pereira MS, Almeida CR, Alves I, Pinto V, Catarino TA, Mendes S, Leander M, Oliva-Teles MT, Maia L, Delerue-Matos C, Taniguchi N, Lima M, Pedroto I, Marcos-Pinto R, Lago P, Reis CA, Vilanova M, Pinho SS
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 115(20) ページ: E4651-E4660
  • DOI: 10.1073/pnas.1720409115.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structure and mechanism of cancer-associated N-acetylglucosaminyltransferase-V. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagae M, Kizuka Y, Mihara E, Kitago Y, Hanashima S, Ito Y, Takagi J, Taniguchi N, Yamaguchi Y
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 9 ページ: 3380
  • DOI: 10.1038/s41467-018-05931-w.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Core fucose is essential glycosylation for CD14-dependent Toll-like receptor 4 and Toll-like receptor 2 signaling in macrophages. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakayama K, Wakamatsu K, Fujii H, Shinzaki S, Takamatsu S, Kitazume S, Kamada Y, Takehara T, Taniguchi N, Miyoshi E
  • 雑誌名: J Biochem 巻: ー ページ: ー
  • DOI: 10.1093/jb/mvy098.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of the heterogeneity of extracelluar vesicles by membrane organization and sortin machineries. (2018)
  • 著者名/発表者名: Harada Y, Suzuki T, Fukushige T, Kizuka Y, Yagi H, Yamamoto M, Kondo K, Inoue H, Kato K, Taniguchi N, Kanekura T, Dohmae N, Maruyama I
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta Gen Subj. 巻: 1863 ページ: 681-691
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2019.01.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Core Fucosylation of the T cell receptor is required for T cell activation (2018)
  • 著者名/発表者名: Liang W, Mao S, Sun S, Li M, Li Z, Yu R, Ma T, Gu J, Zhang J, Taniguchi N, Li W,
  • 雑誌名: Front Immunol., 巻: 9 ページ: 78
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.00078.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification and characterization of UDP-mannose in human cell lines and mouse organs: Differential distribution across brain regions and organs. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakajima K, Kizuka Y, Yamaguchi Y, Hirabayashi Y, Takahashi K, Yuzawa Y, Taniguchi N,
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun., 巻: 495(1) ページ: 401-407
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.10.173.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sialylation of extracellular superoxide dismutase (EC-SOD) enhances furin-mediated cleavage and secretion. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ota F, Kizuka Y, Nakano M, Yamaguchi Y, Kitazume S, Ookawara T, Taniguchi N
  • 雑誌名: Glycobiology 巻: 27(12) ページ: 1081-1088
  • DOI: 10.1093/glycob/cwx087
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An Alkynyl-fucose Halts Hepatoma Cell Migration and Invasion by Inhibiting GDP-Fucose Synthesizing Enzyme FX, TSTA3. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kizuka Y, Nakano M, Yamaguchi Y, Nakajima K, Oka R, Sato K, Hsu TL, Wong CH, Taniguchi N.
  • 雑誌名: Cell chemical biology 巻: 24(12) ページ: 1467-1478
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2017.08.023.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Core fucose is critical for CD14-dependent Toll-like receptor 4 signaling (2017)
  • 著者名/発表者名: Iijima J, Kobayashi S, Kitazume S, Kizuka Y, Fujinawa R, Korekane H, Shibata T, Saitoh S, Akashi-Takamura S, Miyake K, Miyoshi E, Taniguchi N
  • 雑誌名: Glycobiology 巻: 27(11) ページ: 1006-1015
  • DOI: 10.1093/glycob/cwx075.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of spermine-derived AGEs on oxidative stress and polyamine metabolism. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsutsui A, Pradipta AR, Kitazume S, Taniguchi N, Tanaka K.
  • 雑誌名: Organic & Biomolecular Chemistry 巻: 15(32) ページ: 6720-6724
  • DOI: 10.1039/c7ob01346a.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] In-situ ligation of high- and low-affinity ligands to cell surface receptors enables highly selective recognition. (2017)
  • 著者名/発表者名: Taichi M, Nomura S, Nakase I, Imamaki R, Kizuka Y, Ota F, Dohmae N, Kitazume S, Taniguchi N, Tanaka K.
  • 雑誌名: Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany) 巻: 4(11) ページ: 1700147
  • DOI: 10.1002/advs.201700147
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Influence of SIGLEC9 polymorphisms on COPD phenotypes including exacerbation frequency. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishii T, Angata T, Wan ES, Cho MH, Motegi T, Gao C, Ohtsubo K, Kitazume S, Gemma A, ParE PD, Lomas DA, Silverman EK, Taniguchi N, Kida K.
  • 雑誌名: Respirology 巻: 22(4) ページ: 684-690
  • DOI: 10.1111/resp.12952.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cancer cell targeting driven by selective polyamine reactivity with glycine propargyl esters. (2017)
  • 著者名/発表者名: Vong KKH, Tsubokura K, Nakao Y, Tanei T, Noguchi S, Kitazume S, Taniguchi N, Tanaka K.
  • 雑誌名: Chemical Communications 巻: 53(60) ページ: 8403-8406
  • DOI: 10.1039/c7cc01934c.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Reactivity of anti-HNK-1 antibodies to branched O-mannose glycans associated with demyelination. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakuda K, Kizuka Y, Yamaguchi Y, Tanaka K, Ogiwara K, Segawa T, Hagiwara Y, Matsuo I, Ogawa H, Taniguchi N, Kitazume S.
  • 雑誌名: Biochemical and biophysical research communications 巻: 487(2) ページ: 450-456
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.04.085.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alteration of N-glycan expression profile and glycan pattern of glycoproteins in human hepatoma cells after HCV infection. (2017)
  • 著者名/発表者名: Xiang T, Yang G, Liu X, Zhou Y, Fu Z, Lu F, Gu J, Taniguchi N, Tan Z, Chen X, Xie Y, Guan F, Zhang XL.
  • 雑誌名: Biochimica et biophysica acta. General subjects 巻: 1861(5Pt A) ページ: 1036-1045
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2017.02.014.
• [雑誌論文] Lethality of mice bearing a knockout of the Ngly1-gene is partially rescued by the additional deletion of the Engase gene. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujihira H, Masahara-Negishi Y, Tamura M, Huang C, Harada Y, Wakana S, Takakura D, Kawasaki N, Taniguchi N, Kondoh G, Yamashita T, Funakoshi Y, Suzuki T.
  • 雑誌名: PLoS genetics 巻: 13(4) ページ: e100696
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1006696.
  • オープンアクセス
• [学会発表] グルタチオン研究からシステム糖鎖生物学へ Old sake in a new bottle (2018)
  • 著者名/発表者名: 谷口直之
  • 学会等名: 日本NO学会日本酸化ストレス学会
• [学会発表] 糖鎖研究の目指すもの (2018)
  • 著者名/発表者名: 谷口直之
  • 学会等名: 第６５回日本生化学会近畿支部例会
• [学会発表] Systems Glycobiology in Disease and N-glycan Branching (2018)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Taniguchi
  • 学会等名: 24th IUBMB Congress & 15th FAOBMB Congress 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Branching N-glycans in disease: biomarker discovery and therapeutic approach (2018)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Taniguchi
  • 学会等名: The 11th International Symposium on Glycosyltransferases (GlycoT 2018)
  • 国際学会
• [学会発表] Glycosyltransferases: Structure and Function (2018)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Taniguchi
  • 学会等名: The 11th International Symposium on Glycosyltransferases (GlycoT 2018)
  • 国際学会
• [学会発表] 糖鎖研究の目指すもの (2018)
  • 著者名/発表者名: 谷口直之
  • 学会等名: オリエンタル酵母長浜研究所研究会
• [学会発表] A unique N-glycan structure, bisecting GlcNAc and Alzheimer's disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Taniguchi
  • 学会等名: 15th Meeting of the Asian-Pacific Society for Neurochemistry
  • 国際学会
• [学会発表] Sugar chains (Glycans) and Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: 谷口直之
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 糖鎖と病気の発症、診断、治療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 谷口直之
  • 学会等名: 山口大学医学部講義
• [学会発表] コレクチンと補体系について（若宮信隆） (2018)
  • 著者名/発表者名: 谷口直之
  • 学会等名: 第28回日本メイラード学会年会
• [学会発表] Outline o Two-Year Strategic Plan for the HPP (2018)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Taniguchi
  • 学会等名: HUPO 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Nutrient Regulation of Signaling and Here Expression by O-GIcNAc (Gerald W.Hart) (2018)
  • 著者名/発表者名: 谷口直之
  • 学会等名: 第16回糖鎖科学コンソーシアムシンポジウム
• [学会発表] Branching N-glycans and disease: approach from biochemistry to systems glycobiology (2018)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Taniguchi
  • 学会等名: 2018 Annual Meeting of the Society for Glycobiology
  • 国際学会
• [学会発表] Branching N-glycans in disease onset, biomarker discovery and therapeutics (2018)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Taniguchi
  • 学会等名: 1st Academic Seminar of IPRC & IGRC
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] Glycoscience: Basic Science to Applications - Insights from the Japan Consortium for Glycobiology and Glycotechnology - (2019)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi N, Endo T, Hirabayashi J, Nishihara S, Kadomatsu K, Akiyoshi K, Aoki-Kinoshita KF, eds.
  • 総ページ数: 337
  • 出版者: Springer Singapore
  • ISBN: 9789811358555
• [図書] ベインズ・ドミニチャク生化学（原書4版） (2018)
  • 著者名/発表者名: Baynes John W., Dominiczak Marek H, 谷口 直之, 岩井 一宏, 藤井 順逸, 本家 孝一 (担当:共著)
  • 総ページ数: 728
  • 出版者: エルゼビア・ジャパン, 丸善出版 (発売)
  • ISBN: 9784621301692