新規転写伸長制御因子Med26の混合型急性白血病への関与についての解析

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04701
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 高橋 秀尚 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (30423544)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 転写 / 遺伝子発現 / 白血病

研究実績の概要

腫瘍発症に関連する多くの遺伝子領域で、RNAポリメラーゼII（以下Pol II）が転写開始直後に一時停止しており、その一時停止が転写伸長因子によって解除され、遺伝子が過剰に転写されることが、腫瘍発症の引き金となることがわかってきた。Pol IIが一時停止を解除されるためには、転写伸長因子が遺伝子領域にリクルートされることが必要である。われわれはメディエーター転写複合体のサブユニットMed26が、2つの異なる転写伸長因子複合体Super elongation complex（SEC）やLittle elongation complex（LEC）を腫瘍関連遺伝子領域にリクルートし、それらの遺伝子の転写を促進することを明らかにした【Takahashi H, et al. Nature communications 2015】。SECは混合型急性白血病（MLL）の発症に深く関与している。また、Med26はLECと共役してsmall nuclear RNA（snRNA）などのnon-coding RNAの転写を制御することがわかった。snRNAもがんの発症や進展に関与することが知られていることから、Med26は混合型急性白血病やがんの発症メカニズムに関与している可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究の遂行によって、メディエーター転写複合体が、2つの異なる転写伸長因子複合体SECとLECをそれぞれ異なる腫瘍関連遺伝子領域にリクルートすることによって、遺伝子の転写伸長を制御することがわかった【Takahashi H, et al. Nature communications 2015】。

今後の研究の推進方策

Med26がどのような遺伝子領域にSECやLECをリクルートし、Pol IIポージング解除の役割を果たすのかについて、ChIP-seqやRNA-seq解析によって網羅的に明らかにする。また、混合型急性白血病細胞において、Med26をノックダウンした場合に、その白血病化能や白血病関連遺伝子の発現が減少するのかについて明らかにする。さらに、Med26のさまざまな臓器での機能を明らかにするために、コンディショナルノックアウトマウスの作製を行なう。

研究成果

• [国際共同研究] Stowers Institute for Medical Research(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Stowers Institute for Medical Research
• [雑誌論文] Chd5 Regulates MuERV-L/MERVL Expression in Mouse Embryonic Stem Cells Via H3K27me3 Modification and Histone H3.1/H3.2. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashi M, Maehara K, Harada A, Semba Y, Kudo K, Takahashi H, Oki S, Meno C, Ichiyanagi K, Akashi K, Ohkawa Y.
  • 雑誌名: J Cell Biochem. 巻: 117(3) ページ: 780-792
  • DOI: doi: 10.1002/jcb.25368.
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRIM39 negatively regulates the NFkB-mediated signaling pathway through stabilization of cactin. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M., Watanabe M., Nakamaru Y., Takagi D., Takahashi H., Fukuda S. and Hatakeyama S. et al.
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Life Sciences 巻: 73 ページ: 1085-1101
  • DOI: 10.1007/s00018-015-2040-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ribophorin II is involved in the tissue factor expression mediated by phosphatidylserine-dependent antiprothrombin antibody on monocytes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujieda Y., Amengual O., Matsumoto M., Kuroki K., Takahashi H., Kono M., Kurita Y., Otomo K., Kato M., Oku K., Bohgaki T., Horita T., Yasuda S., Maenaka K., Hatakeyama S., Nakayama K.I. and Atsumi T. et al.
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: In press ページ: In press
  • 査読あり
• [雑誌論文] MED26 regulates the transcription of snRNA genes through the recruitment of little elongation complex. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Takigawa I, Watanabe M, Anwar D, Shibata M, Tomomori-Sato C, Sato S, Ranjan A, Seidel CW, Tsukiyama T, Mizushima W, Hayashi M, Ohkawa Y, Conaway JW, Conaway RC, *Hatakeyama S.
  • 雑誌名: Nature communications 巻: 5:5941 ページ: 5:5941
  • DOI: 10.1038/ncomms6941
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular role of RNF43 in canonical and noncanonical Wnt signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsukiyama T, Fukui A, Terai S, Fujioka Y, Shinada K, Takahashi H, Terry P. Yamaguchi, Ohba Y, and *Hatakeyama S. et al
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 35(11) ページ: 2007-2023
  • DOI: 10.1128/MCB.00159-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] The E3 ubiquitin ligase TRIM23 regulates adipocyte differentiation via stabilization of the adipogenic activator PPARγ. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Takahashi H, Saeki Y, Ozaki T, Itoh S, Suzuki M, Mizushima W, Tanaka K, *Hatakeyama S. et al.
  • 雑誌名: Elife 巻: 23(4) ページ: 23(4)
  • DOI: 10.7554/eLife.05615
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TRIM29 regulates the p63-mediated pathway in cervical cancer cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masuda, Y., Takahashi H, and *Hatakeyama, S. et al.
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta Molecular Cell Research 巻: 1853 ページ: 2296-2305
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2015.05.035
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRIM29 regulates the assembly of DNA repair proteins into damaged chromatin. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masuda Y, Takahashi H, Sato S, Tomomori-Sato C, Saraf A, Washburn MP, Florens L, Conaway RC, Conaway JW, *Hatakeyama S. et al.
  • 雑誌名: Nature communications 巻: 6:7299 ページ: 6:7299
  • DOI: 10.1038/ncomms8299
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Role of Human Mediator Subunit Med26 in Transcription Elongation (2015)
  • 著者名/発表者名: Hidehisa Takahashi, Joan W. Conaway, Ronald C. Conaway, Shigetsugu Hatakeyama
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル（兵庫県、神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
  • 招待講演
• [学会発表] MED26 regulates the transcription of snRNA genes through the recruitment of little elongation complex (2015)
  • 著者名/発表者名: Hidehisa Takahashi, Ichigaku Takigawa, Masashi Watanabe, Delnur Anwar, Mio Shibata, Chieri Tomomori-Sato, Shigeo Sato, Amol Ranjan, Chris W. Seidel, Tadasuke Tsukiyama, Wataru Mizushima, Joan W. Conaway, Ronald C. Conaway, Shigetsugu Hatakeyama.
  • 学会等名: Mechanism of Eukaryotic Transcription
  • 発表場所: Cold spring harbor laboratory（NY, USA）
  • 年月日: 2015-08-25 – 2015-08-29
  • 国際学会
• [学会発表] Med26はLittle elongation complexをリクルートすることでsmall nuclear RNA遺伝子の発現を制御する (2015)
  • 著者名/発表者名: 高橋秀尚, 畠山鎮次
  • 学会等名: 第17回日本RNA学会年会
  • 発表場所: ホテルライフォート札幌（北海道札幌市中央区）
  • 年月日: 2015-07-15 – 2015-07-17
  • 招待講演