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パーキンソン病の原因遺伝子であるLRRK2とLRRK1がオートファジー処理機構の活性化において相反する作用を有することを発見している。作年度はLRRK1の免疫システムにおける役割を検討した。LRRK1欠損マウスはＢ細胞の発生を抑制し、抗体産生が低下していることを明らかにした。LRRK1がＢ細胞内でCARMA1と結合してB細胞の発生を制御するNF-kBの活性化を起こすことを見出した。さらに変異型LRRK2を導入した神経細胞を用いてミトコンドリア代謝機能を検討した。変異型LRRK2導入細胞はミトコンドリア代謝機能が低下し、ミトコンドリア・カルシウム調節機能低下がその原因と考えられた。ミトコンドリア・カルシウム調節機構は小胞体―ミトコンドリアのカルシウム流入により制御されるため、その制御タンパク質発現の検討を行った結果、発現調節異常を見出した。LRRK2はミトコンドリア膜に存在するウビキチン・リガーゼの機能調節することにより、ミトコンドリア膜たんぱく質の発現量を調節することを見出した。変異型LRRK2は、この酵素群への調節障害により、ミトコンドリアの融合、分裂及び小胞体―ミトコンドリア結合に重大な欠損を生じることを発見した。さらにこの異常が小胞体ストレスを増強し、ミトコンドリア代謝障害とともに細胞死を誘導することも発見した。これら知見より機能異常を修正する目的で小胞体膜に存在する小胞体ストレスたんぱく質であるPERKを活性化する薬剤をしようすると変異型LRRK2により生じた一連の代謝障害が軽減された。
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