エピゲノムとミトコンドリアを機能的に連結する分子機序と病態関連性

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04707
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 中尾 光善 熊本大学, 発生医学研究所, 教授 (00217663)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: エピゲノム / ミトコンドリア / 遺伝子 / クロマチン / 代謝

研究実績の概要

遺伝子の発現を調節するエピゲノム（印付けられたゲノム）が、どのように形成されて、また変換されるのか、その根本的な制御については不明な点が多い。ミトコンドリアに由来する代謝物が、エピゲノムの修飾基やその修飾酵素の補酵素として使われており、クロマチンリモデリングなどの核内事象がエネルギー（ATP）依存性であることから、エピゲノムとミトコンドリアが連動する未知の仕組みがあると考えられる。
本研究では、エピゲノムとミトコンドリアの共同性に着目し、新規の制御機構を明らかにすることを目的とした。具体的には、エピゲノムとミトコンドリアに関連性をもつ約80の候補を選出した。特異的なsiRNAライブラリーと各種細胞株（がん細胞株、線維芽細胞）を用いて、有力な15分子を絞り込み、その機能解析、相互作用（複合体）の解析、ChIP-Seqによる標的遺伝子の網羅的解析を実施した。とくに、ヒストンH4K20モノメチル化酵素（SETD8/PR-Set7）が老化細胞でタンパク質量が著減すること、SETD8を阻害すると細胞老化が誘導されて、核小体とミトコンドリアに関わる遺伝子群の発現が増加することから、SETD8が細胞老化の代謝リモデリングを抑制する新知見を見出した。細胞老化のエピジェネティックな新機序について報告した。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

エピゲノムとミトコンドリアを機能的に連結する因子について、新知見を得ている。また、ヒストンH4K20メチル化酵素（SETD8）が細胞老化を防御して、核小体とミトコンドリアに関わる遺伝子群の発現を抑制する機序に関する最先端の研究成果が出ているため。

今後の研究の推進方策

本研究は、当初の計画以上に進展してきたため、今後も引き続き研究を推進する。

研究成果

• [国際共同研究] 国立衛生学研究所NIH(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: 国立衛生学研究所NIH
• [国際共同研究] Ningbo大学/Harbin医科大学(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: Ningbo大学/Harbin医科大学
• [雑誌論文] Correlation between histone acetylation and expression of Notch1 gene in human lung carcinoma and its role in the origin of combined small cell lung carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: W.A. Hassan, S. Takebayashi, M.O.A. Abdalla, K. Fujino, S. Kudoh, Y. Motooka, Y. Sato, Y. Naito, K. Higaki, J. Wakimoto, S. Okada, M. Nakao, Y. Ishikawa, and T. Ito
  • 雑誌名: Lab. Invest. 巻: 97 ページ: 913-921
  • DOI: 10.1038/labinvest.2017.36
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The SETD8/PR-Set7 methyltransferase functions as a barrier to prevent senescence-associated metabolic remodeling (2017)
  • 著者名/発表者名: H. Tanaka, S. Takebayashi, A. Sakamoto, T. Igata, Y. Nakatsu, N. Saitoh, S. Hino, and M. Nakao.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 18 ページ: 2148-2161
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.02.021
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The glucocorticoid receptor regulates the ANGPTL4 gene in a CTCF-mediated chromatin context in human hepatic cells (2017)
  • 著者名/発表者名: M. Nakamoto, K. Ishihara, T. Watanabe, A. Hirosue, S. Hino, M. Shinohara, H. Nakayama, and M. Nakao.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 ページ: e0169225
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0169225
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Analysis of estrogen receptor-beta gene methylation in autistic males in a Chinese Han population (2017)
  • 著者名/発表者名: X. Wang, S. Liang, Y. Sun, H. Li, F. Endo, M. Nakao, N. Saitoh, and L. Wu.
  • 雑誌名: Metab. Brain Dis. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s11011-017-9990-7
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] DNA methylation-independent removable insulator controls chromatin remodeling at the HOXA gene locus via retinoic acid signaling (2016)
  • 著者名/発表者名: K. Ishihara, M. Nakamoto, and M. Nakao.
  • 雑誌名: Hum. Mol. Genet. 巻: 25 ページ: 5383-5394
  • DOI: 10.1093/hmg/ddw354
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Potential neuroprotective effects of an LSD1 inhibitor in retinal ganglion cells via p38 MAPK-gamma activity (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Tsutsumi, K. Iwao, H. Hayashi, T. Kawaji, T. Inoue, S. Hino, M. Nakao, and H. Tanihara.
  • 雑誌名: Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 巻: 57 ページ: 6461-6473
  • DOI: 10.1167/iovs.16-19494
  • 査読あり
• [雑誌論文] UHRF1 regulates global DNA hypomethylation and is associated with poor prognosis in esophageal squamous cell carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: K. Nakamura, Y. Baba, K. Kosumi, K. Harada, H. Shigaki, K. Miyake, Y. Kiyozumi, M. Ohuchi, J. Kurashige, T. Ishimoto, M. Iwatsuki, Y. Sakamoto, N. Yoshida, M. Watanabe, M. Nakao, and H. Baba.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 ページ: 57821-57831
  • DOI: 10.18632/oncotarget.11067
  • 査読あり
• [雑誌論文] Application of targeted enrichment to next-generation sequencing of retroviruses integrated into the host human genome (2016)
  • 著者名/発表者名: P. Miyazato, H. Katsuya, A. Fukuda, Y. Uchiyama, M. Matsuo, M. Tokunaga, S. Hino, M. Nakao, and Y. Satou.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 6 ページ: 28324
  • DOI: 10.1002/ijc.29714
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of the integral nuclear envelope protein SUN1 induces alteration of nucleoli (2016)
  • 著者名/発表者名: A. Matsumoto, C. Sakamoto, H. Matsumori, J. Katahira, Y. Yasuda, K. Yoshidome, M. Tsujimoto, I.G. Goldberg, N. Matsuura, M. Nakao, N. Saitoh, and M. Hieda.
  • 雑誌名: Nucleus 巻: 7 ページ: 68-83
  • DOI: 10.1080/19491034.2016.1149664
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nuclear extrusion precedes discharge of genomic DNA fibers during tunicamycin-induced neutrophil extracellular trap-osis (NETosis)-like cell death in cultured human leukemia cells (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Nakayama, N. Saitoh, K. Morotomi-Yano, KI. Yano, M. Nakao, and H. Saitoh.
  • 雑誌名: Cell Biol. Int. 巻: 40 ページ: 597-602
  • DOI: 10.1002/cbin.10594
  • 査読あり
• [雑誌論文] HMGA2 promotes adipogenesis by activating C/EBP beta-mediated expression of PPAR-gamma (2016)
  • 著者名/発表者名: Y. Xi, W. Shen, L. Ma, M. Zhao, J. Zheng, S. Bu, S. Hino, and M. Nakao.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 472 ページ: 617-623
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.03.015
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] エピジェネティクスとエネルギー代謝 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中尾光善、日野信次朗
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜市
  • 年月日: 2016-12-01 – 2016-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] エピジェネティクスと現代人の体質学 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中尾光善
  • 学会等名: 第56回リンパ網内系学会総会・第26回日本樹状細胞研究会
  • 発表場所: ホテル日航熊本、熊本市
  • 年月日: 2016-09-02 – 2016-09-02
  • 招待講演
• [学会発表] 代謝メモリー（DOHaD説）を科学する (2016)
  • 著者名/発表者名: 中尾光善
  • 学会等名: 第52回日本周産期・新生児医学会学術集会
  • 発表場所: 富山国際会議場、富山市
  • 年月日: 2016-07-17 – 2016-07-17
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞老化に関わるエピゲノム因子の探索と解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中尾光善
  • 学会等名: 第43回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: ウインクあいち、名古屋市
  • 年月日: 2016-06-30 – 2016-06-30
  • 招待講演
• [学会発表] エネルギー代謝とエピジェネティクス (2016)
  • 著者名/発表者名: 中尾光善
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都国際会議場、京都市
  • 年月日: 2016-05-14 – 2016-05-14
  • 招待講演
• [学会発表] エピジェネティクス（生命のプログラム）の基礎 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中尾光善
  • 学会等名: 第119回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌、札幌市
  • 年月日: 2016-05-14 – 2016-05-14
  • 招待講演
• [図書] 実験医学増刊（遺伝子制御の新たな主役 栄養シグナル）（分担執筆） (2016)
  • 著者名/発表者名: 日野信次朗、阿南浩太郎、高瀬隆太、興梠健作、中尾光善
  • 総ページ数: 230
  • 出版者: 羊土社
• [図書] Bio Clinica（エピゲノムの遺伝）（分担執筆） (2016)
  • 著者名/発表者名: 興梠健作、日野信次朗、中尾光善
  • 総ページ数: 114
  • 出版者: 北隆館
• [備考] 熊本大学発生医学研究所
  • URL: http://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp