炎症・免疫・上皮バリアにおける生理活性脂質受容体の役割

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04708
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 横溝 岳彦 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60302840)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 生理活性 / 生体分子 / シグナル伝達

研究実績の概要

1)臓器・細胞特異的なBLT1欠損マウスの樹立と解析：Cre-loxPシステムを用いてBLT1flox/floxマウスを樹立した。2)BLT1発現が規定する抗原提示細胞サブセット解析：BLT1発現で規定される樹状細胞とマクロファージサブセットの遺伝子発現・生理活性脂質産生の違いを解析した。また、２つのサブセットをカルシウムイオノフォアで刺激した際のエイコサノイド産生の違いについて検討した。3)BLT1と相互作用するタンパク質の同定：Gタンパク質共役型受容体であるロイコトリエンB4第一受容体BLT1の新規結合タンパク質の探索を行い、Receptor for Advanced Glycation End product (RAGE)と呼ばれる細胞膜タンパク質がBLT1と相互作用することを見いだした。RAGEはBLT1依存性のErkリン酸化を亢進させることでNF-kB依存性の過剰な炎症反応を抑制すること、また、細胞走化性を促進することを見いだした。4)上皮細胞におけるBLT2の役割の解明：BLT2が腸管上皮細胞や皮膚ケラチノサイトにおけるバリア機能を亢進させる分子メカニズム、ケラチノサイト遊走を促進する分子メカニズムをあきらかにした。具体的には、12-HHTによるBLT2刺激が、Giタンパク質、p38 MAPキナーゼの活性化を解して、接着因子であるクローディン4の発現を上昇させることで細胞間接着を強化し、これがバリア機能の亢進に寄与していることを明らかにした。また、BLT2欠損マウスでは、経費的水分蒸散量が亢進すると共に、皮膚からの抗原侵入が亢進するため、T細胞II型免疫反応が亢進することを明らかにした。(Ishii, Faseb J, 2016)　5)CRISPR/Cas9システムを用いて、LTB4産生酵素(LTA4水解酵素)を欠損したマウスを作製した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

申請書の平成27年度に記載した通りに研究が遂行できているため。

今後の研究の推進方策

申請書の平成28年度に記載した通りに研究を遂行する。

研究成果

• [国際共同研究] ハーバード大学医学部眼科学/Weil Cornell大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ハーバード大学医学部眼科学/Weil Cornell大学
• [雑誌論文] Leukotriene B4 receptor type 2 (BLT2) enhances skin barrier function by regulating tight junction proteins. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishii Y, Saeki K, Liu M, Sasaki F, Koga T, Kitajima K, Meno C, Okuno T, Yokomizo T.
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 30 ページ: 933-947
  • DOI: 10.1096/fj.15-279653
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Modulation of leukotriene B4 receptor 1 signaling by receptor for advanced glycation end products (RAGE). (2016)
  • 著者名/発表者名: Ichiki T, Koga T, Okuno T, Saeki K, Yamamoto Y, Yamamoto H, Sakaguchi M, Yokomizo T.
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 31 ページ: 000-000
  • DOI: 10.1096/fj.201500117
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The absence of the leukotriene B4 receptor BLT1 attenuates peripheral inflammation and spinal nociceptive processing following intraplantar formalin injury (2015)
  • 著者名/発表者名: Asahara M, Ito N, Yokomizo T, Nakamura M, Shimizu T, Yamada Y.
  • 雑誌名: Mol Pain 巻: 11 ページ: On line
  • DOI: 10.1186/s12990-015-0010-9.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The leukotriene B4 receptor BLT1 is stabilized by transmembrane helix capping mutations. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hori T, Nakamura M, Yokomizo T, Shimizu T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Rep 巻: 4 ページ: 243-249
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2015.09.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] An inhaled phosphodiesterase 4 inhibitor E6005 suppresses pulmonary inflammation in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kubota S, Watanabe M, Shirato M, Okuno T, Higashimoto I, Machida K, Yokomizo T, Inoue H.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 768 ページ: 41-48
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2015.10.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biochemical Characterization of Three BLT Receptors in Zebrafish. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okuno T, Ishitani T, Yokomizo T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 ページ: 0117888
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0117888
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Resolvin E1 inhibits dendritic cell migration in the skin and attenuates contact hypersensitivity responses. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sawada Y, Honda T, Hanakawa S, Nakamizo S, Murata T, Ueharaguchi-Tanada Y, Ono S, Amano W, Nakajima S, Egawa G, Tanizaki H, Otsuka A, Kitoh A, Dainichi T, Ogawa N, Kobayashi Y, Yokomizo T, Arita M, Nakamura M, Miyachi Y, Kabashima K.
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 212 ページ: 1921-1930
  • DOI: 10.1084/jem.20150381
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ROCK-Isoform-Specific Polarization of Macrophages Associated with Age-Related Macular Degeneration. (2015)
  • 著者名/発表者名: Zandi S, 他10名、Yokomizo T, Kim Y B, Sweetnam P, Ishibashi T, Hafezi-Moghadam A.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 10 ページ: 1173-1186
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2015.01.050
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Roles of leukotriene B4 receptor type 2 in skin barrier function and wound healing. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishii Y, Liu M, Saeki K, Kabashima K, *Yokomizo T.
  • 学会等名: Keystone Symposium, Immunity in Skin Development, Homeostasis and Disease
  • 発表場所: Granlibakken Tahoe, USA
  • 年月日: 2016-02-28 – 2016-03-02
  • 国際学会
• [学会発表] 生理活性脂質受容体BLT1とBLT2：眼疾患治療応用の可能性. (2015)
  • 著者名/発表者名: 横溝岳彦
  • 学会等名: 第35回日本眼薬理学会 特別講演
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-09-05 – 2015-09-06
  • 招待講演
• [学会発表] Distinct roles of two leukotriene B4 receptors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yokomizo, T
  • 学会等名: 14th International Conference on Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation and Related Diseases.
  • 発表場所: Budapest, Hungary
  • 年月日: 2015-07-12 – 2015-07-15
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 国策としての脂質研究のサポートを (2015)
  • 著者名/発表者名: 横溝岳彦
  • 学会等名: 第57回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-05-28 – 2015-05-29
  • 招待講演
• [図書] Bioactive lipid mediators (2015)
  • 著者名/発表者名: Yokomizo, T and Murakami M
  • 総ページ数: 426
  • 出版者: S@ringer
• [図書] 脂質疾患学 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上 誠、横溝岳彦
  • 総ページ数: 222
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 順天堂大学医学部生化学教室
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/j_bio/