• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2015 年度 実績報告書

宿主細胞を殺傷せずにウイルス蛋白質を選択的に認識し排除する免疫機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 15H04739
研究機関公益財団法人東京都医学総合研究所

研究代表者

小原 道法  公益財団法人東京都医学総合研究所, ゲノム医科学研究分野, プロジェクトリーダー (10250218)

研究分担者 齊藤 誠  公益財団法人東京都医学総合研究所, ゲノム医科学研究分野, 主任研究員 (20433021)
徳永 優子  公益財団法人東京都医学総合研究所, ゲノム医科学研究分野, 研究員 (80555011)
研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2018-03-31
キーワードウイルス / 感染症 / 微生物 / 免疫学
研究実績の概要

次世代の抗ウイルス薬は宿主には影響せず、ウイルスに特化した効果が求められる。このうち、第3世代の抗体医薬として特殊環状ペプチドが注目されている。H5N1インフルエンザウイルスHA蛋白質に対して結合する特殊環状ペプチドを創成し、治療に用いられているリレンザと同等以上の阻害活性を見出した。さらに、リレンザ耐性のH1N1パンデミック2009に対しても強力な阻害活性を示すことを見いだした。マウスを用いた治療実験において、リレンザと異なり感染後期においても劇症肺炎抑制による治療効果があることが示された。感染後期においても治療効果を示す低分子の環状ペプチドによる劇症肺炎抑制治療効果は感染細胞内ウイルス抗原分解によるものであり、宿主細胞を殺傷せずに免疫活性化に伴いウイルス蛋白質を選択的に認識し排除する事を見いだした。これらウイルス蛋白質の選択的な認識・排除機構を解明し、さらなる治療薬の最適化や治療法の確立につなげることを目的とする。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

インフルエンザウイルスHA蛋白質は細胞表面の受容体分子との結合やその後のウイルス膜と細胞膜との融合を担う分子であることから、環状ペプチド及び抗体が中和活性(宿主細胞内への侵入阻害)を示すこと、またHAはウイルス生活環の最終段階で細胞膜上に現れ、粒子の放出にも関わることから、NA阻害剤と同様の粒子放出を阻害している可能性も考えられる。一方、in vitroで感染3時間後(細胞内侵入後)に増殖阻害活性を示す特殊環状ペプチドを細胞に処理すると感染8時間後(一次感染のみで二次感染は起こっていない時点)にはHAタンパク質(開裂後のウイルス粒子由来HAタンパク質および開裂前のde novo合成HAタンパク質)が減少することを見出した。これらのウイルス増殖・発症阻害活性には新規の細胞内排除機序の関与が推察される。また、C型肝炎発症トランスジェニックマウスに治療ワクチンを接種したところ、これまでの定説と異なり、宿主細胞を殺傷せずに免疫活性化に伴いウイルス蛋白質を選択的に認識し排除する事を見いだした。

今後の研究の推進方策

これら宿主細胞を殺傷せずにウイルス蛋白質を選択的に認識し排除する免疫機構を解明し、さらなる治療薬の最適化や治療法の確立につなげることを目的とする。特殊環状ペプチドはノイラミニダーゼ阻害薬を超えた治療効果が期待でき、ウイルス感染後期においても有効な増殖発症阻害活性の作用機序を明らかにし、さらなる治療薬の最適化や治療法の確立につなげる。このために次の研究を進める。(1)HA結合性特殊環状ペプチドの細胞質内移行・ウイルス複製阻害機序の解析、(2)HA結合性特殊環状ペプチドのHA蛋白質分解機序の解析、(3)HA結合性特殊環状ペプチドによる自然免疫活性化機序の解析を進める。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2016 2015 その他

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Property of hepatitis B virus replication in Tupaia belangeri hepatocytes2016

    • 著者名/発表者名
      Takahiro Sanada, Kyoko Tsukiyama-Kohara, Naoki Yamamoto, Sayeh Ezzikouri, Soumaya Benjelloun, Shuko Murakami, Yasuhito Tanaka, Chise Tateno, and Michinori Kohara
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun.

      巻: 469 ページ: 229-35

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2015.11.121

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Novel pH-sensitive multifunctional envelope-type nanodevice for siRNA-based treatments for chronic HBV infection2016

    • 著者名/発表者名
      Naoki Yamamoto, Yusuke Sato, Tsubasa Munakata, Masakazu Kakuni, Chise Tateno, Takahiro Sanada, Yuichi Hirata, Shuko Murakami, Yasuhito Tanaka, Kazuaki Chayama, Hiroto Hatakeyama, Mamoru Hyodo, Hideyoshi Harashima and Michinori Kohara
    • 雑誌名

      J. Hepatrology

      巻: 64 ページ: 547-555

    • DOI

      10.1016/j.jhep.2015.10.014

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 3β-Hydroxysterol Δ24-reductase on the Surface of Hepatitis C Virus-related Hepatocellular Carcinoma Cells can be a Target for Molecular Targeting Therapy2015

    • 著者名/発表者名
      Makoto Saito, Takashi Takano, Tomohiro Nishimura, Michinori Kohara, Kyoko Tsukiyama-Kohara
    • 雑誌名

      PLoS ONE

      巻: 10 ページ: e0124197

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0124197

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Protective effect of cytotoxic T lymphocytes targeting HTLV-1 bZIP factor2015

    • 著者名/発表者名
      Kenji Sugata, Jun-ichirou Yasunaga, Yuichi Mitobe, Michi Miura, Paola Miyazato, Michinori Kohara and Masao Matsuoka
    • 雑誌名

      Blood

      巻: 126 ページ: 1095-105

    • DOI

      10.1182/blood-2015-04-641118

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] M2 macrophages play critical roles in progression of inflammatory liver disease in hepatitis C virus transgenic mice2015

    • 著者名/発表者名
      Takahiro Ohtsuki, Kiminori Kimura, Yuko Tokunaga, Kyoko Tsukiyama-Kohara, Chise Tateno, Yukiko Hayashi, Tsunekazu Hishima, and Michinori Kohara
    • 雑誌名

      J. Virology

      巻: 90 ページ: 300-307

    • DOI

      10.1128/JVI.02293-15

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Heterologous vaccination with DNA vaccine and recombinant vaccinia virus carrying the cDNA of HCV induced effective immunity in mouse model2015

    • 著者名/発表者名
      Yumiko Shiomaga, Michinori Kohara, Yasuhiro Yasutomi
    • 学会等名
      第63回日本ウイルス学会学術集会
    • 発表場所
      福岡国際会議場(福岡県・福岡市)
    • 年月日
      2015-11-22 – 2015-11-24
  • [学会発表] Highly pathogenic avian influenza A H5N1 virus causes severe symptoms due to insufficient interaction of dendritic cells with T cells2015

    • 著者名/発表者名
      Ai Ikejiri, Fumihiko Yasui, Yasushi Itoh, Masahiro Kitabatake, Nobuo Sakaguchi, Kazumasa Ogasawara, Michinori Kohara
    • 学会等名
      第44回日本免疫学会
    • 発表場所
      札幌コンベンションセンター(北海道・札幌)
    • 年月日
      2015-11-18 – 2015-11-20
  • [学会発表] H5N1高病原性鳥インフルエンザウイルス感染に対する液性免疫低応答機序とインフルエンザ組換え生ワクチン接種による応答性の回復2015

    • 著者名/発表者名
      池尻 藍、安井文彦、伊藤 靖、宗方圭祐、阪口薫雄、迫田義博、喜田 宏、小笠原一誠、小原道法
    • 学会等名
      第19回ワクチン学会
    • 発表場所
      名鉄犬山ホテル(愛知県犬山市)
    • 年月日
      2015-11-14 – 2015-11-15
  • [学会発表] DHCR24 on the surface of HCV-related hepatocellular carcinoma cells can be a target for molecular targeting therapy2015

    • 著者名/発表者名
      Makoto Saito, Takashi Takano, Tomohiro Nishimura, Michinori Kohara, Kyoko Tsukiyama-Kohara
    • 学会等名
      第74回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(愛知県・名古屋市)
    • 年月日
      2015-10-08 – 2015-10-10
  • [学会発表] Highly pathogenic avian influenza virus (H5N1) causes severe symptoms due to insufficient induction of humoral immune responses2015

    • 著者名/発表者名
      Ai Ikejiri, Fumihiko Yasui, Nobuo Sakaguchi, Kazumasa Ogasawara, Michinori Kohara
    • 学会等名
      4th European Congress of Immunology
    • 発表場所
      Vienna (Austria)
    • 年月日
      2015-09-06 – 2015-09-09
    • 国際学会
  • [備考] 東京都医学総合研究所

    • URL

      http://www.igakuken.or.jp

URL: 

公開日: 2017-01-06  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi