APOBEC3ファミリーの抗ウイルス作用スペクトルを規定する分子基盤の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04740
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構(名古屋医療センター臨床研究センター)
• 研究代表者: 岩谷 靖雅 独立行政法人国立病院機構(名古屋医療センター臨床研究センター), その他部局等, 部長 (90303403)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: レトロウイルス / 宿主因子 / APOBEC3 / 感染制御 / 核酸結合 / 構造解析 / 生化学 / HIV

研究実績の概要

哺乳類細胞のみがもつシチジン脱アミノ化酵素APOBEC3（以下、A3）は、レトロウイルスの増殖を強力に抑制する作用をもつ。ヒトを含む霊長類では、AとB、C、D、F、G、Hの7種がコードされており、異なった抗ウイルス作用スペクトルを示すことが知られている。本課題では、国内外の研究グループと競合的に研究を推し進め、残すは、これまで全く明らかになっていなかった高難溶性であるA3Hの構造学的な解明のところまでに至っていた。H29年度は前年度までの実績を生かし、霊長類A3Hの分子構造決定に成功し、これまでの不明であった生物学的な現象を分子・構造学的レベルで解釈するための基盤情報を得ることができた。
まず、霊長類のA3Hの中で可溶化がヒトA3Hよりも容易であったチンパンジーA3H (cpzA3H) に着目した。Ｘ線結晶構造解析により、cpzA3Hの二量体構造を高分解能で決定することに成功した (PDB 5Z98 として登録した)。この構造は既報のAPOBEC3ファミリータンパク質とは異なり、GC塩基に富む二本鎖RNA (dsRNA) を介した二量体であった。dsRNA結合領域は非常にユニークな特徴を有していた。さらに、dsRNAと相互作用する領域の変異型A3Hはユビキチン・プロテアソーム系を介して分解され、細胞内量が低く不安定であることも明らかになった。A3Hの細胞内安定性はdsRNAを介した二量体化によって制御されていること、さらに、dsRNAへの強固な結合が脱アミノ化酵素活性非依存的な抗ウイルス作用機序の主たる分子機序であることも明らかになった。以上の研究成果は、未知であったA3Hの立体構造の決定に加え、核酸との相互作用ならびに細胞内の挙動、抗ウイルス作用機序に関する重要な情報になると考えられる。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Distribution of Human Papillomavirus Genotype in Anal Condyloma Acuminatum Among Japanese Men: The Higher Prevalence of High Risk Human Papillomavirus in Men Who Have Sex with Men with HIV Infection (2018)
  • 著者名/発表者名: Furukawa Satomi、Uota Shin、Yamana Tetsuo、Sahara Rikisaburo、Iihara Kuniko、Yokomaku Yoshiyuki、Iwatani Yasumasa、Sugiura Wataru
  • 雑誌名: AIDS Research and Human Retroviruses 巻: 34 ページ: 375～381
  • DOI: 10.1089/AID.2017.0197
  • 査読あり
• [雑誌論文] Compound heterozygous TYK2 mutations underlie primary immunodeficiency with T-cell lymphopenia (2018)
  • 著者名/発表者名: Nemoto Michiko、Hattori Hiroyoshi、Maeda Naoko、Akita Nobuhiro、Muramatsu Hideki、Moritani Suzuko、Kawasaki Tomonori、Maejima Masami、Ode Hirotaka、Hachiya Atsuko、Sugiura Wataru、Yokomaku Yoshiyuki、Horibe Keizo、Iwatani Yasumasa
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: 6956
  • DOI: 10.1038/s41598-018-25260-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mapping Region of Human Restriction Factor APOBEC3H Critical for Interaction with HIV-1 Vif (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakashima Masaaki、Tsuzuki Shinya、Awazu Hiroaki、Hamano Akiko、Okada Ayaka、Ode Hirotaka、Maejima Masami、Hachiya Atsuko、Yokomaku Yoshiyuki、Watanabe Nobuhisa、Akari Hirofumi、Iwatani Yasumasa
  • 雑誌名: Journal of Molecular Biology 巻: 429 ページ: 1262～1276
  • DOI: 10.1016/j.jmb.2017.03.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fusobacterium nucleatum detected simultaneously in a pyogenic liver abscess and advanced sigmoid colon cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Shigefuku Ryuta、Watanabe Tsunamasa、Kanno Yuki、Ikeda Hiroki、Nakano Hiroyasu、Hattori Nobuhiro、Matsunaga Kotaro、Matsumoto Nobuyuki、Kanno Shin-ichi、Nosho Katsuhiko、Hachiya Atsuko、Iwatani Yasumasa、Matsumori Tomoko、Tsukikawa Satoshi、Makizumi Ryoji、Otsubo Takehito、Yamamoto Hiroyuki、Itoh Fumio
  • 雑誌名: Anaerobe 巻: 48 ページ: 144～146
  • DOI: 10.1016/j.anaerobe.2017.08.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Production of HIV-1 vif mRNA Is Modulated by Natural Nucleotide Variations and SLSA1 RNA Structure in SA1D2prox Genomic Region (2017)
  • 著者名/発表者名: Nomaguchi Masako、Doi Naoya、Yoshida Tomoya、Koma Takaaki、Adachi Shun、Ode Hirotaka、Iwatani Yasumasa、Yokoyama Masaru、Sato Hironori、Adachi Akio
  • 雑誌名: Frontiers in Microbiology 巻: 8 ページ: 2542
  • DOI: 10.3389/fmicb.2017.02542
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of HIV-1 Integrase L74F and V75I Mutations in a Clinical Isolate on Resistance to Second-Generation Integrase Strand Transfer Inhibitors (2017)
  • 著者名/発表者名: Hachiya Atsuko、Kirby Karen A.、Ido Yoko、Shigemi Urara、Matsuda Masakazu、Okazaki Reiko、Imamura Junji、Sarafianos Stefan G.、Yokomaku Yoshiyuki、Iwatani Yasumasa
  • 雑誌名: Antimicrobial Agents and Chemotherapy 巻: 61 ページ: e00315～17
  • DOI: 10.1128/AAC.00315-17
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Distribution of norovirus genotypes and subtypes in river water by ultra-deep sequencing-based analysis (2017)
  • 著者名/発表者名: Boonchan M.、Motomura K.、Inoue K.、Ode H.、Chu P.Y.、Lin M.、Iwatani Y.、Ruchusatsawat K.、Guntapong R.、Tacharoenmuang R.、Chantaroj S.、Tatsumi M.、Takeda N.、Sangkitporn S.
  • 雑誌名: Letters in Applied Microbiology 巻: 65 ページ: 98～104
  • DOI: 10.1111/lam.12750
  • 査読あり
• [学会発表] Analysis of structural and functional roles of the HIV-1 Vif PPLP motif region (2017)
  • 著者名/発表者名: 岩谷靖雅, 都築伸弥, 伊藤公平, 濱野章子, 久保田舞, 大出裕高, 松岡達也, 横幕能行, 渡邉信久, 蜂谷敦子
  • 学会等名: 第65回 日本ウイルス学会学術集会