ゲート反射と炎症アンプによる慢性炎症の制御機構

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04741
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 村上 正晃 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (00250514)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: ストレス / ゲートウェイ反射 / 炎症アンプ

研究実績の概要

「病は気から」という諺や鍼灸による疾患の治療など神経系と免疫系との関与は経験的に知られている。しかしながら、これらの分子メカニズムを明らかとする研究は未開拓であり、当機構の解明はがんや自己免疫疾患など様々な病気に対する新たな治療戦略へとつながることが期待される。我々はこれまでに、局所神経活性化がそれぞれ固有の血管に血中免疫細胞の中枢神経系への侵入口を形成する分子機構を明らかとし、当該機構を「ゲートウェイ反射」と命名した。さらに、当該機構の分子機序として、非免疫細胞でのNFκBとSTAT3の同時活性化で生じるケモカインの過剰産生機構である炎症アンプを同定した。本研究提案では、社会問題に発展している過度のストレスによる局所神経の活性化が、どのような経路、分子機構で、どの部位の血管の炎症アンプの活性化を制御して臓器の恒常性をコントロールするのかを、特に中枢神経系の血管に着目して解析した。はじめに過度の慢性ストレスによる神経活性化に着目し多発性硬化症のモデルEAEの病態解析を行った結果、ストレスによる室傍核での交感神経活性化が、脳内の第三脳室、海馬および視床に囲まれた特定血管に血管ゲートを形成させ、微小炎症を誘導することを見出した。この脳内微小炎症が、ATPを介した神経活性化を新たに誘導、過度の迷走神経活性化を引き起こし、胃・十二指腸からの出血や心機能の低下など介して突然死を引き起こすことが明らかになった。当研究は、ストレスがゲートウェイ反射を介して脳内に新規神経回路を形成することにより臓器連関に多大な影響を及ぼすことをはじめて明らかにしたものであり、当成果は論文として発表した。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Recent advances in neuroimmune interactions (2017)
  • 著者名/発表者名: Murakami, M.
  • 雑誌名: Clin Exp Neuroimmunol. 巻: 8 ページ: 3-4
  • DOI: 10.1111/cen3.12382
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] EAE Induction by Passive Transfer of MOG-specific CD4+ T Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, Y., Y. Arima, K. Higuchi, T. Ohki, M. Elfeky, M. Ota, D. Kamimura and M. Murakami.
  • 雑誌名: Bio-protocol. 巻: 7(13) ページ: 1-13
  • DOI: 10.21769/BioProtoc.2370
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting molecules involved in immune cell trafficking to the central nervous system for therapy in multiple sclerosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Elfeky, M., D. Kamimura, Y. Arima, M. Murakami and L. Steinman.
  • 雑誌名: Clin Exp Neuroimmunol. 巻: 8(3) ページ: 183-191
  • DOI: 10.1111/cen3.12399
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Brain micro-inflammation at specific vessels dysregulates organ-homeostasis via the activation of a new neural circuit. (2017)
  • 著者名/発表者名: Arima, Y., T. Ohki, N. Nishikawa, K. Higuchi, M. Ota, Y. Tanaka, J. Nio-Kobayashi, M. Elfeky, R. Sakai, Y. Mori, T. Kawamoto, A. Stofkova, Y. Sakashita, Y. Morimoto, M. Kuwatani, T. Iwanaga, Y. Yoshioka, N. Sakamoto, A. Yoshimura, M. Takiguchi, S. Sakoda, M. Prinz, D. Kamimura, M. Murakami.
  • 雑誌名: eLife 巻: 6:e25517 ページ: 1-27
  • DOI: 10.7554/eLife.25517
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The gateway reflex, a novel neuro-immune interaction for the regulation of regional vessels. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, Y., Y. Arima, D. Kamimura, and M. Murakami.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 8 ページ: 1-9
  • DOI: 10.3389/fimmu.2017.01321
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rbm10 regulates inflammation development via alternative splicing of Dnmt3b. (2017)
  • 著者名/発表者名: Atsumi, T.*, H. Suzuki*, J-J. Jiang* (* equal contribution), Y. Okuyama, I. Nakagawa, M. Ota, Y. Tanaka, T. Ohki, K. Katsunuma, K. Nakajima, Y. Hasegawa, O. Ohara, H. Ogura, Y. Arima, D. Kamimura, and M. Murakami.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 29(12) ページ: 581-591
  • DOI: 10.1093/intimm/dxx067
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 微生物の中枢神経系への侵入経路およびその分子機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 公益財団法人発酵研究所 第11回助成研究報告会
• [学会発表] 新しい神経―免疫系連関のコンセプト「ゲートウェイ反射」とは？ (2017)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第28回日本生体防御学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Gateway reflexes, a new paradigm of neuro-immune crosstalk (2017)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: GI-CoRE GSQ, GSB, & IGM JOINT SYMPOSIUM: Quantum, Informatics, Biology, & Medicine
• [学会発表] ゲートウェイ反射による炎症性疾患の制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 日本筋学会第3回学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 新しい神経- 免疫のクロストーク：ゲートウェイ反射による疾患抑制 (2017)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: TEN TOPICS IN RHEUMATOLOGY2017
• [学会発表] Gateway Reflex, a new paradigm of neuro-immune crosstalk (2017)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: AMED-ライプニッツ協会主催国際ワークショップ The German-Japan joint workshop on Neuroimmnology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ゲートウェイ反射による慢性炎症および臓器の機能連関の制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第97回北海道医学大会病理系分科会（第50回北海道病理談話会）
  • 招待講演
• [学会発表] “病は気から”の分子メカニズム キラーストレスはどのようにして消化管疾患や突然死を もたらすか？ (2017)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第72回日本大腸肛門病学会学術集会
• [学会発表] Gateway Reflex, a New Concept of Neuroimmunology (2017)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Gateway Reflex, a Novel Concept of Neuro-Immune Cross Talk (2017)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] Gateway Reflex, a New Concept in Neuroimmunology (2017)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: nternational Symposium on Geriatrics and Gerontology (ISGG)
  • 招待講演