ヘルパー記憶Ｔ細胞の運命決定にかかわる場の同定とその役割

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04742
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 石井 直人 東北大学, 医学系研究科, 教授 (60291267)
• 研究分担者: 宗 孝紀 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (60294964)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 腸管膜リンパ節 / 自己免疫疾患 / 炎症

研究実績の概要

腸管免疫とはじめとする粘膜免疫に重要なＴｈ１７細胞は、その産生場所や産生機構の詳細は明らかではない。腸管膜リンパ節がＴｈ１７細胞の産生の場として重要であると考え、それを証明するために、腸管膜リンパ節の切除を行い、腸管膜リンパ節欠損マウスを作成した。その結果、同マウスでは、切除８日目において循環血流中のalpha4beta7陽性（腸管指向性）のCD4陽性Ｔ細胞が有意に減少した。さらに、腸管膜リンパ節欠損マウスに抗CD3抗体を投与しＴｈ１７細胞依存的実験的小腸炎を惹起したところ、CD4陽性Ｔ細胞の腸管組織への浸潤が有意に抑制されることがわかった。したがって、腸管膜リンパ節が小腸炎症の病態形成に関与するＴｈ１７細胞の産生に必須の役割を果たすことが判明した。他方、この小腸炎症は、抗ＯＸ４０リガンド阻害性抗体の投与では抑制されなかったことから、小腸炎症を惹起するＴｈ１７細胞の産生におけるＯＸ４０リガンドの関与は否定的あった。
また、腸管膜リンパ節欠損マウスでは、実験的自己免疫性脳脊髄炎の発症が抑制されることがわかり、現在、その抑制の作用機序について検討中である。また、腸管膜リンパ節欠損のコラーゲン誘導自己免疫性関節炎発症と重症度についても検討中であり、次年度中にはその結果が得られる予定である。
一方、ＯＸ４０リガンドのレポーターマウスを作成中であり、レポーターベクターの構築は終了した、次年度中に同マウスを完成し、当初の計画にある、ＯＸ４０リガンドとＩＬ－７を産生する細胞の同定を実施する予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

2016年に複数の関連論文を発表した。

今後の研究の推進方策

順調に進捗しているので当初の計画通りに実施する予定である

研究成果

• [雑誌論文] ER stress protein CHOP mediates insulin resistance by modulating adipose tissue macrophage polarity (2017)
  • 著者名/発表者名: Ｓuzuki T, Gao J, Ishigaki Y, Kondo K, Sawada S, Izumi T, Uno K, Kaneko K, Tsukita S, Takahashi K, Asao A, Ishii N, Imai J, Yamada T, Oyadomari S, Katagiri H
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 18 ページ: 2045-2057
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.01.076
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD103+ CD11b- salivary gland dendritic cells have antigen cross-presenting capacity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Lu L, Tanaka Y, Ishii N, Sasano T, Sugawara S
  • 雑誌名: Eur J Immunol 巻: 47 ページ: 305-313
  • DOI: 10.1002/eji.201646631
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oral CD103-CD11b+ classical dendritic cells present sublingual antigen and induce Foxp3+ regulatory T cells in draining lymph nodes (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Nagashima H, Bando K, Lu L, Ozaki A, Morita Y, Fukumoto S, Ishii N, Sugawara S
  • 雑誌名: Mucosal Immunol 巻: 10 ページ: 79-90
  • DOI: 10.1038/mi.2016.46
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apurinic/apyrimidinic endonuclease 1/redox factor-1 (Ape1/Ref-1) modulates antigen presenting cell-mediated T helper cell type 1 responses (2016)
  • 著者名/発表者名: Akhter N, Takeda Y, Nara H, Araki A, Ishii N, Asao N, Asao H
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 291 ページ: 23672-23680
  • DOI: 10.1074/jbc.M116.742353
  • 査読あり
• [雑誌論文] TNF receptor-associated factor-2 and -5 differentially regulate the instructive IL-6 receptor signaling that requires for Th17 development. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagashima H, Okuyama Y, Hayashi T, Ishii N, So T
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 196 ページ: 4082-4089
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1501610
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] OX40 ligand newly expressed on bronchiolar progenitors mediates influenza infection and further exacerbates pneumonia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirano T, Kikuchi T, Tode N, Santoso A, Yamada M, Mitsuhashi Y, Komatsu R, Kawabe T, Tanimoto T, Ishii N, Tanaka Y, Nishimura H, Nukiwa T, Watanabe A, Ichinose M.
  • 雑誌名: EMBO Mol Med 巻: 8 ページ: 422-436
  • DOI: 10.15252/emmm.201506154
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mesenteric lymph nodes contribute to proinflammatory Th17-cell generation during inflammation of the small intestine in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawabe T, Suzuki N, Yamaki S, Sun S-L, Asao A, Okuyama Y, So T, Iwakura Y, Ishii N
  • 雑誌名: Eur. J. Immunol. 巻: 46 ページ: 1119-1131
  • DOI: 10.1002/eji.201545907
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] A novel regulatory role for TRAF2 and TRAF5 in the IL-6-driven Th17 development. (2017)
  • 著者名/発表者名: NAGASHIMA Hiroyuki, OKUYAMA Yuko, HAYASHI Takaya, ISHII Naoto, SO Takanori
  • 学会等名: 2017 Japan-NIH Joint Symposium
  • 発表場所: 星陵オーディトリアム、仙台
  • 年月日: 2017-02-15 – 2017-02-15
  • 国際学会
• [学会発表] TRAF2 and TRAF5 have redundant but unequal inhibitory roles in Th17 differentiation mediated by IL-6 (2016)
  • 著者名/発表者名: NAGASHIMA Hiroyuki, OKUYAMA Yuko, HAYASHI Takaya, ISHII Naoto, SO Takanori
  • 学会等名: 45th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター、宜野湾
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [学会発表] CD4+ T cell-intrinsic TRAF5 negatively regulates Th17 cell-dependent experimental autoimmune encephalomyelitis (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Nagashima, Yuko Okuyama, Takaya Hayashi, Atsuko Asao, Takeshi Kawabe, Satoshi Yamaki, Hiroyasu Nakano, Michael Croft, Naoto Ishii, Takanori So
  • 学会等名: International congress of immunology (ICI) 2016
  • 発表場所: Melbourne, Australia
  • 年月日: 2016-08-21 – 2016-08-26
  • 国際学会
• [学会発表] International Congress of Immunology 2016 (2016)
  • 著者名/発表者名: So, T., H. Nagashima, Y. Okuyama, T. Hayashi, A. Asao, T. Kawabe, S. Yamaki, H. Nakano, M. Croft, N. Ishii.
  • 学会等名: TRAF adaptors limit IL-6 receptor signaling through an unexpected binding to the signaling transducer receptor gp130
  • 発表場所: Melbourne, Australia
  • 年月日: 2016-08-21 – 2016-08-26
  • 国際学会