制御性T細胞による免疫制御メカニズムの解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04747
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 堀 昌平 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (50392113)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 免疫寛容 / 自己免疫疾患 / 制御性T細胞

研究実績の概要

我々は、ヒト自己免疫疾患IPEXにおいて同定されているFoxp3遺伝子変異(A384T)が非リンパ組織における制御性T細胞(Treg)の恒常性と機能を特異的に障害して自己免疫疾患を惹起することを見いだし、A384T Tregの組織環境における適応破綻はAP-1転写因子BATFの発現制御異常に起因することを明らかにした。本研究は、この発見を手がかりとしてFoxp3とBATFが組織環境、炎症環境におけるTregの適応性を制御する内因的・外因的メカニズムを解明することを目的とし、以下の研究項目につき研究を進めた。
1. A384T変異体によるBATF発現抑制メカニズム： A384T変異体によるBatf発現抑制に重要と考えられたforkhead認識サイト2カ所を変異させたマウスをCRISPR/Cas9システムにより作製し、A384T変異マウスと交配させた。その結果、A384T TregにおいてBATF発現の脱抑制が見られたことから、これらのサイトがA384T変異体によるBatf発現抑制に必須であることを明らかにした。
2. Treg特異的BATF欠損マウスの表現型解析：様々な組織においてエフェクター型サブセットであるTbet+, Gata3high, RORgt+ Treg全てが著しく減少していることがわかった。また、これらの組織においてTh1, Th2, Th17全てのヘルパーT細胞サブセットが増殖・蓄積していた。
3. BATFによるエフェクター型Treg分化制御メカニズム：BATF ChIP-seq解析データを解析し、Treg選択的なBATF結合領域が存在すること、それらの領域はTreg選択的にオープンクロマチン構造をとること、Treg選択的オープンクロマチン領域はBATF欠損Tregでは失われることを見いだした。以上の結果から、BATFはTreg選択的オープンクロマチン形成に関わる可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Deregulated Mucosal Immune Surveillance through Gut-Associated Regulatory T Cells and PD-1(+) T Cells in Human Colorectal Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto, H. Saito, Y. Ohuchida, K. Kawakami, E. Fujiki, S. Watanabe, T. Ono, R. Kaneko, A. Takagi, S. Najima, Y. Hijikata, A. Cui, L. Ueki, T. Oda, Y. Hori, S. Ohara, O. Nakamura, M. Saito, T. Ishikawa, F.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1701222
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analyses of a Mutant Foxp3 Allele Reveal BATF as a Critical Transcription Factor in the Differentiation and Accumulation of Tissue Regulatory T Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayatsu, N. Miyao, T. Tachibana, M. Murakami, R. Kimura, A. Kato, T. Kawakami, E. Endo, T. A. Setoguchi, R. Watarai, H. Nishikawa, T. Yasuda, T. Yoshida, H. Hori, S.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 47 ページ: 268-283 e9
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2017.07.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unique properties of thymic antigen-presenting cells promote epigenetic imprinting of alloantigen-specific regulatory T cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Garg, G. Nikolouli, E. Hardtke-Wolenski, M. Toker, A. Ohkura, N. Beckstette, M. Miyao, T. Geffers, R. Floess, S. Gerdes, N. Lutgens, E. Osterloh, A. Hori, S. Sakaguchi, S. Jaeckel, E. Huehn, J.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 ページ: 35542-35557
  • DOI: 10.18632/oncotarget.16221
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] T follicular helper and T follicular regulatory cells have different TCR specificity (2017)
  • 著者名/発表者名: Maceiras, A. R. Almeida, S. C. P. Mariotti-Ferrandiz, E. Chaara, W. Jebbawi, F. Six, A. Hori, S. Klatzmann, D. Faro, J. Graca, L.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 8 ページ: 15067
  • DOI: 10.1038/ncomms15067
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Maternal High Fiber Diet during Pregnancy and Lactation Influences Regulatory T Cell Differentiation in Offspring in Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakajima, A. Kaga, N. Nakanishi, Y. Ohno, H. Miyamoto, J. Kimura, I. Hori, S. Sasaki, T. Hiramatsu, K. Okumura, K. Miyake, S. Habu, S. Watanabe, S.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 199 ページ: 3516-3524
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1700248
  • 査読あり
• [雑誌論文] Attenuation of CD4(+)CD25(+) Regulatory T Cells in the Tumor Microenvironment by Metformin, a Type 2 Diabetes Drug (2017)
  • 著者名/発表者名: Kunisada, Y. Eikawa, S. Tomonobu, N. Domae, S. Uehara, T. Hori, S. Furusawa, Y. Hase, K. Sasaki, A. Udono, H.
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 25 ページ: 154-164
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.10.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 制御性T細胞による免疫制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 堀昌平
  • 学会等名: 第53回日本移植学会
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫寛容とアレルギー (2017)
  • 著者名/発表者名: 堀昌平
  • 学会等名: 日本アレルギー学会 第4回総合アレルギー講習会
  • 招待講演