プロスタグランジン輸送体を基盤とする肺線維化とその抑制手法に関する研究

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04755
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 中西 猛夫 金沢大学, 薬学系, 准教授 (30541742)
• 研究分担者: 小森 久和 金沢大学, 薬学系, 助教 (00634180)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: トランスポーター / 肺 / 線維化 / プロスタグランジン / 炎症

研究実績の概要

肺線維症におけるPGE2濃度調節因子であるプロスタグランジン輸送体(OATP2A1/SLCO2A1)が果す役割を解明するため、ラットから調製した1型肺胞上皮細胞様細胞(AT1-L) をトランスウェル上に、ラット肺線維芽細胞(FB)をその裏面に共培養した肺胞上皮モデルを構築し、PGE2のAT1-L膜透過がOATP2A1阻害剤により有意に阻害されることを示した。また、本モデルを用い線維化に重要なTGFシグナルに対するPGE2の影響をOATP2A1阻害剤BSP存在下で検討した結果、TGF-β1のプラスミノーゲン活性化抑制因子(Pai)-1 ｍRNA発現誘導効果は、AT1-L頭頂膜側へのPGE2の添加により有意に抑制されたが、BSP存存下でその効果は消失した。したがって、OATP2A1を介してAT1-Lを透過したPGE2はAT1-L側底膜側かFB上の受容体に作用し、TGF-β1の作用を抑制することが示唆された。さらに、TGF-β1処置によりヒト肺胞上皮由来A549細胞を用いた上皮間葉転換(EMT)モデルでは、OATP2A1タンパク質発現は有意に減少し、線維化を惹起したマウス肺で観察されたOatp2a1の発現減少と一致した。以上、肺胞上皮のOATP2A1はTGF-β1により負に調節される結果PGE2の膜透過が減少するため、EMTが進行し肺線維化が悪化する可能性が示唆された。肺線維症危険因子であるタバコの煙抽出物を用いた検討により、OATP2A1の発現や機能が抑制されたことから、喫煙負荷による線維化とOATP2A1との関係解明が今後の課題である。一方、構造が複雑な肺組織に代わり脳実質組織おいて、マウスに微小透析法を実施し、OATP2A1が組織間質液中PGE2濃度を調節することをin vivoで明らかにすることができた。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Experimental evidence for resecretion of PGE2 across rat alveolar epithelium by OATP2A1/SLCO2A1-mediated transcellular transport (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi T, Takashima H, Uetoko Y, Komori H, Tamai I
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 巻: 368 ページ: 317-325
  • DOI: 10.1124/jpet.118.249789
  • 査読あり
• [雑誌論文] Membrane transporters contributing to PGE2 distribution in central nervous system (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Nakanishi T, Tamai I
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: 41 ページ: 1337-1347
  • DOI: 10.1248/bpb.b18-00169
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recent advances in research on biological membranes that regulate the central nervous system (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi T, Tamai I, Deguchi Y
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: 41 ページ: 1322-1323
  • DOI: 10.1248/bpb.b18-ctf4109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostaglandin transporter OATP2A1/SLCO2A1 Is essential for body temperature regulation during fever. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Nakanishi T, Shimada H, Shimizu J, Aotani R, Maruyama S, Higuchi K, Okura T, Deguchi Y, Tamai I
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 38 ページ: 5584-5595
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3276-17.2018
  • 査読あり
• [学会発表] Functional characterization of prostaglandin transporter OATP2A1/SLCO2A1 in alveolar epithelial cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi T, Takashima H, Uetoko Y, Komori H, Tamai I
  • 学会等名: The 2nd Workshop for Korea-Japan Young Scientists on Pharmaceutics
  • 国際学会
• [学会発表] Pathophysiological relevance prostaglandin transporter OATP2A1/SLCO2A1 expressed in alveolar epithelial cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi T, Takashima H, Uetoko Y, Komori H, Tamai I
  • 学会等名: International Conference on the Bioscience of Lipids
  • 国際学会
• [学会発表] Essential contribution of prostaglandin transporter OATP2A1/SLCO2A1 to the febrile response (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Nakanishi T, Higuchi K, Okura T, Deguchi Y, Tamai I
  • 学会等名: International Conference on the Bioscience of Lipids
  • 国際学会
• [学会発表] Effect of cigarette smoke extract on expression and function of prostaglandin transporter (OATP2A1/SLCO2A1). (2018)
  • 著者名/発表者名: Takashima H, Nakanishi T, Honda R, Tamai I
  • 学会等名: 第33回日本薬物動態学会/第22回MDOシンポジウム合同国際学会
  • 国際学会
• [学会発表] Post-transcriptional regulation of prostaglandin transporter (OATP2A1/SLCO2A1) during the epithelial-mesenchymal transition (2018)
  • 著者名/発表者名: Komori H, Nakanishi T, Takashima H, Honda R, Tamai I
  • 学会等名: 第33回日本薬物動態学会/第22回MDOシンポジウム合同国際学会
  • 国際学会
• [学会発表] The role of OATP2A1/SLCO2A1 in macrophages in PGE2 disposition in the hypothalamus during fever (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Nakanishi T, Shimada H, Tamai I
  • 学会等名: 第33回日本薬物動態学会/第22回MDOシンポジウム合同国際学会
  • 国際学会
• [学会発表] Role of OATP2A1/SLCO2A1 in intracellular PGE2 dispositon in murine macrophages (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi T, Nakamura Y, Shimizu J, Nakanishi T, Tamai I
  • 学会等名: 第33回日本薬物動態学会/第22回MDOシンポジウム合同国際学会
  • 国際学会
• [学会発表] Essential role of prostaglandin transporter OATP2A1/SLCO2A1 on body temperature regulation during fever (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi T
  • 学会等名: 第33回日本薬物動態学会/第22回MDOシンポジウム合同国際学会
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 次世代吸入製剤とデバイスの開発 『肺胞上皮細胞におけるトランスポーターの発現・機能』 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中西猛夫
  • 総ページ数: 252
  • 出版者: シーエムシー出版
  • ISBN: 978-4-7813-1353-5
• [備考] 金沢大学薬物動態学研究室 Webページ
  • URL: http://dmpkatku.jp/
• [備考] Research Map
  • URL: https://researchmap.jp/read0149457/